基于醫(yī)學(xué)阻抗技術(shù)的乳腺癌檢測(cè)方法

引言

乳腺是女性身體的重要器官，乳腺疾病是一種常見病，多發(fā)病，病種多，分類復(fù)雜。其中乳腺癌是乳腺疾病的一種，是危害婦女健康的主要惡性腫瘤之一。尤其是近年來，隨著現(xiàn)代生活節(jié)奏的加快，乳腺增生、乳腺癌等乳腺疾病的發(fā)病率呈明顯上升趨勢(shì)，成為現(xiàn)代女性健康的大敵，被醫(yī)學(xué)界稱為“女性健康的第一殺手” 。

在乳腺癌的檢測(cè)上，生物電阻抗（bioelectrical impedance）技術(shù)是一種無創(chuàng)、無害、廉價(jià)、操作簡(jiǎn)單、功能信息豐富，醫(yī)生和病人易于接受的檢測(cè)技術(shù)。它是利用生物組織與器官的電特性及其變化規(guī)律提取與人體生理和病理狀況相關(guān)的生物醫(yī)學(xué)信息的檢測(cè)技術(shù)，基本測(cè)量方式是利用體外（表）的系統(tǒng)向檢測(cè)對(duì)象施加安全的電磁激勵(lì)（電流、電壓、電磁場(chǎng)），在體外（表）檢測(cè)相應(yīng)變化提取相關(guān)的信息，由所測(cè)信號(hào)計(jì)算出相應(yīng)的電阻抗及其變化，根據(jù)不同的應(yīng)用目的，獲取相關(guān)的生理和病理信息。最簡(jiǎn)單的阻抗測(cè)量是直接在乳房表面測(cè)量不同位置的阻抗值（電阻，電容，電阻／電容比等），然后比較各位置或雙側(cè)對(duì)稱點(diǎn)的測(cè)量結(jié)果。

1乳腺癌電阻抗測(cè)量基礎(chǔ)

生物組織中含有大量的細(xì)胞，細(xì)胞內(nèi)、外的液體可以看作是電解質(zhì)，而細(xì)胞膜與細(xì)胞膜之間可以看作電容。單個(gè)細(xì)胞可等效為如圖1（a） 所示的電路模型，其中Re為細(xì)胞外液的電阻，Ce為細(xì)胞外液并聯(lián)電容；Rm為細(xì)胞膜的電阻，Cm為細(xì)胞膜的并聯(lián)電容；Ri為細(xì)胞內(nèi)液的電阻，Ci為細(xì)胞內(nèi)液的并聯(lián)電容。在低頻范圍內(nèi)（低于1MHz），細(xì)胞膜的電阻Rm很大，可視為開路，而內(nèi)、外液的并聯(lián)電容Ci、Ce很小，也可視為開路，這樣就可以得到如圖1（b）所示的簡(jiǎn)化等效電路模型，此模型也被稱為并聯(lián)等效電路模型。對(duì)于整個(gè)生物組織而言，由于生物組織是由大量細(xì)胞組成的，可視為許多細(xì)胞的集合，因此生物組織的電路模型可用圖1（b）所示的電路等效，此時(shí)Ri、Re、Cm分別代表整個(gè)生物組織的等效內(nèi)、外液電阻和膜電容，這就是所謂的三元件生物阻抗模型。

乳腺癌惡性病灶組織的電容和電導(dǎo)要比正常組織或良性病變高50倍[8－11]，利用惡性組織、良性組織和正常組織電特性的顯著差異，基于阻抗測(cè)量技術(shù)可以進(jìn)行乳腺癌檢測(cè)。

2 常用的阻抗測(cè)量方法

電阻抗作為生物組織的一個(gè)基本的物理參數(shù)，長(zhǎng)期以來得到生物物理學(xué)家和應(yīng)用生理學(xué)家的廣泛關(guān)注。目前在電生理學(xué)領(lǐng)域大量使用的膜片鉗、電壓鉗技術(shù)正是基于細(xì)胞膜的電阻抗效應(yīng)原理。生物組織作為一種電介質(zhì)，它的電特性值得深入研究。在乳腺癌的檢測(cè)上，阻抗測(cè)量法具有無創(chuàng)、無害，廉價(jià)、操作簡(jiǎn)單、功能信息豐富，醫(yī)生和病人易于接受的優(yōu)點(diǎn)。常用的阻抗測(cè)量方法有：電阻抗頻譜測(cè)量（impedance spectroscopy）、阻抗掃描成像（electrical impedance scanning，EIS）、電阻抗斷層成像技術(shù)（Electrical Impedance Tomography，EIT）。

2.1 電阻抗頻譜測(cè)量（impedance spectroscopy）

早期生物物理學(xué)研究表明，在直流狀態(tài)下生物組織表現(xiàn)出的電阻特性的差異可以用于區(qū)分不同的組織；從20世紀(jì)80年代開始，隨著測(cè)量技術(shù)的發(fā)展，測(cè)量設(shè)備的頻響性能得到了改善和提高。學(xué)者們發(fā)現(xiàn)，生物組織電阻抗特性中，阻性和容性成分得值隨著加載電信號(hào)的頻率的不同會(huì)發(fā)生較顯著的變化，電阻抗各部分在一個(gè)寬頻帶的驅(qū)動(dòng)電流范圍內(nèi)表現(xiàn)出一些特性，可以被用來區(qū)分不同的組織，并可被用于分析判斷組織的生理病理狀態(tài)。生物組織的電阻抗隨著外加電信號(hào)頻率的不同而表現(xiàn)出很大的變化，這種現(xiàn)象稱之為電阻抗頻譜，電阻抗頻譜測(cè)量（impedance spectroscopy）由此興起和發(fā)展。

1984年，Chaudhary等在3MHz～3GHz的頻率范圍下采用RX儀測(cè)量了乳腺組織和癌組織的電阻抗，結(jié)果顯示：在100MHz以下惡性腫瘤組織的電導(dǎo)率σ和介電常數(shù)ε與正常組織有顯著差異（二者都高于正常組織）；而在100MHz以上，差異是不顯著的。1992年，Campbell等證明了這一點(diǎn)，他們?cè)?.2GHz的頻率下，采用諧振腔法測(cè)量了乳腺癌組織和乳腺良性病變組織的電阻抗。他們采用圓柱狀的銅制諧振腔，選用TM010模式，工作頻率3.2GHz，此時(shí)諧振腔中形成一個(gè)沿測(cè)量組織軸向位置的電場(chǎng)，而測(cè)量組織就相當(dāng)于電場(chǎng)中的一個(gè)擾動(dòng)，通過測(cè)量這一擾動(dòng)，就可以計(jì)算出測(cè)量組織的電阻抗特征參數(shù)（電導(dǎo)率σ、介電常數(shù)ε）。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，惡性腫瘤和良性腫瘤的電導(dǎo)率σ和介電常數(shù)ε在該頻率下沒有顯著性差異，如果采用在體電阻抗成像方法將不能區(qū)分惡性腫瘤和良性腫瘤。同時(shí)他們的結(jié)果提示，乳腺組織電阻抗頻譜測(cè)量的合適頻率為100MHz以下。

1985年，Jossinet等在0.5kHz～1MHz頻率范圍內(nèi)對(duì)乳腺組織的電阻抗頻譜特性進(jìn)行了測(cè)量，使用的儀器是Hewlett-Packard3575A.通過IEEE488將采集到的數(shù)據(jù)輸入計(jì)算機(jī)。測(cè)量采用四電極法，電極使用直徑為0.6mm的不銹鋼針狀電極。測(cè)量的乳腺癌組織和正常脂肪組織的結(jié)果顯示：在1kHz時(shí)癌組織的電阻率為400Ω/cm，而正常脂肪組織的電阻率是2000Ω/cm，癌組織的電阻率明顯低于脂肪組織。

1988年，Surowiec等測(cè)量并比較了乳腺癌中心區(qū)域組織、癌邊緣組織和正常組織的電阻抗頻譜特性，他們對(duì)測(cè)量組織的分組要早于Jossinet，但他們測(cè)量的組織中未包含良性病變組織。該小組使用的儀器是Hewlett-Packard3577，采用四電極法，與Jossinet小組不同的是他們采用鉑電極，測(cè)量頻率為20kHz-100MHz。結(jié)果表明癌組織的電導(dǎo)率σ和介電常數(shù)ε高于正常組織。另外，還將乳腺癌分為浸潤性導(dǎo)管癌和浸潤性小葉癌，并且指出了測(cè)量的癌樣本是否存在轉(zhuǎn)移癌，但是并沒有說明這兩種癌的電導(dǎo)率是否存在差異，轉(zhuǎn)移癌的存在是否會(huì)影響測(cè)量組織的電導(dǎo)率。

1995年，Heinitz等測(cè)量了5kHz頻率下乳腺癌組織和正常組織的電阻抗，并用三元件模型（Ri-Cm-Re）對(duì)測(cè)量數(shù)據(jù)進(jìn)行擬合，從乳腺等效電路模型的角度證實(shí)了癌組織的電阻抗特性與正常組織存在差異。他們的結(jié)果是癌組織的Ri高于正常組織，而Cm低于正常組織。

1996年，Jossinet小組發(fā)現(xiàn)，僅測(cè)量乳腺癌組織和正常組織（即脂肪組織）還是不夠的，因?yàn)槿橄俚慕Y(jié)構(gòu)復(fù)雜，乳腺疾病種類繁多，所以更加細(xì)致的分類是必要的。他們測(cè)量了64位乳腺病患者，并把它們分成6組：乳腺組織、結(jié)締組織、脂肪組織、乳腺病、纖維腺瘤和乳腺癌，其中前三組是正常組織，后三組是病變組織（其中前兩組是良性病變），測(cè)量頻率范圍、使用的儀器和測(cè)量的方法均與1985年該小組的測(cè)量相同。結(jié)果顯示：癌組織的電阻率低于皮下脂肪組織和結(jié)締組織，高于纖維腺瘤；正常組織（乳腺組織）和良性病變組織（腺病和纖維腺瘤）的電阻率沒有顯著差異。

隨著研究的深入，在組織的區(qū)分上更加多樣，測(cè)量的結(jié)果也更加精確。實(shí)驗(yàn)研究表明，乳腺組織的電阻抗頻譜特性對(duì)于臨床區(qū)分乳腺癌非常有價(jià)值。

2.2 阻抗掃描成像（electrical impedance scanning，EIS）

EIS應(yīng)用的基本原理是癌變組織與正常組織及良性腫瘤組織的電導(dǎo)（阻）率相比存在顯著性差異，從而使得均勻分布在組織的外加電流或電壓場(chǎng)產(chǎn)生畸變，通過對(duì)感興趣的區(qū)域施加小的電激勵(lì)，根據(jù)組織電場(chǎng)分布特性，測(cè)量相應(yīng)的電流或電壓，根據(jù)多點(diǎn)、多頻測(cè)量的結(jié)果進(jìn)行成像。將EIS技術(shù)應(yīng)用于婦女乳腺病檢查，為乳腺癌的檢查提供了一種新型的無創(chuàng)、無射線的成像手段。健康的乳房中大量存在的脂肪組織可以被認(rèn)為其電介質(zhì)是均一的，而癌變組織被認(rèn)為比正常組織有著較高的電導(dǎo)率，所以通過測(cè)量因電導(dǎo)率的差異造成的均勻電場(chǎng)電流擾動(dòng)可以間接反映組織的阻抗特性。

1999年，以色列研制的T－Scan2000[14]系統(tǒng)獲美國FDA的批準(zhǔn)進(jìn)入臨床應(yīng)用，這標(biāo)志著EIS系統(tǒng)作為乳腺癌的輔助診斷手段的地位已被確立，尤其是在乳腺癌的早期檢測(cè)與診斷方面較其他臨床檢測(cè)手段有明顯優(yōu)勢(shì)。

電阻譜掃描（trans spectra/impedance scanning，T－Scan）的原理是通過測(cè)量乳腺組織中電阻、電容的變化，來診斷乳腺惡性腫塊，成為乳腺癌診斷的一條新途徑。

T－Scan成像系統(tǒng)外形上與B超相似，整套設(shè)備由顯示器、探頭、電極、處理器構(gòu)成。檢查時(shí)，患者手握電極，電極產(chǎn)生1～2.5V的交流電流人身體，探頭放在乳腺皮膚上收集電導(dǎo)率（電阻的倒數(shù)）信號(hào)，并與置于腹部的參考電極作比較，從而形成了完整的電流回路。由于電流很小，最大只有5mA，整個(gè)過程不會(huì)產(chǎn)生不適。

在掃描乳腺時(shí)，首先將乳腺在前視圖上平均分為3×3共9個(gè)區(qū)。探頭首先覆在中央?yún)^(qū)（含有乳頭）掃描，然后從外上區(qū)開始，從外至內(nèi)，從上至下，分區(qū)逐個(gè)檢查。探頭由256個(gè)感受器構(gòu)成，排列成16×16的矩陣。感受器全部使用時(shí)為高分辨率，使用64個(gè)感受器，即8×8時(shí)為標(biāo)準(zhǔn)分辨率。這些感受器上收集的電導(dǎo)率信號(hào)將轉(zhuǎn)化為灰階顯示。電導(dǎo)率較高的信號(hào)定義為較亮的灰階，反之電導(dǎo)率較低的為較暗的灰階。這樣每側(cè)乳腺檢查結(jié)果將顯示為9個(gè)區(qū)的灰階圖像。T－Scan還采用推值算法，使圖像更加平滑。操作者還可以自己調(diào)節(jié)成像參數(shù)，增加對(duì)比度使局部小的亮點(diǎn)顯示更加清楚。在實(shí)時(shí)掃描時(shí)，往往只選擇單一的頻率，而保存圖像時(shí)，T－Scan自動(dòng)用快速掃描的方法，掃描所有頻率范圍（50～20000Hz，第二代T－Scan頻率更高），并保存下來，便于閱片者選擇某一更為清楚的頻段圖像來讀片。如果沒有發(fā)現(xiàn)任何異常，檢查就結(jié)束了。如果發(fā)現(xiàn)異常，還需要點(diǎn)掃描，即將異常點(diǎn)置于探頭的中央?yún)^(qū)，同時(shí)使用高分辨率進(jìn)一步檢查。

我國在EIS的方面的研究也取得成效，第四軍醫(yī)大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程系也研究了與T－Scan功能類似的EIS樣機(jī)[15]，該樣機(jī)選用8×8電極陣列，面積為31mm×31 mm，恒壓激勵(lì)信號(hào)幅值范圍為0.1～2.5 V，在5O～5000kHz提供165種激勵(lì)頻率。激勵(lì)信號(hào)可以采用單一的頻率，也可以按預(yù)先設(shè)定的頻率順序自動(dòng)切換頻率，獲得多頻測(cè)量數(shù)據(jù)。

該系統(tǒng)采用的方法是根據(jù)傳統(tǒng)的阻抗形式Cole-Cole模型經(jīng)驗(yàn)公式，推導(dǎo)出與電阻抗掃描測(cè)量結(jié)果匹配的導(dǎo)納形式Cole-Cole公式，獲得人體組織的導(dǎo)納形式Cole-Cole軌跡圖。應(yīng)用最小二乘法對(duì)Cole-Cole模型的參數(shù)進(jìn)行估計(jì)，應(yīng)用各估計(jì)值得到擬合圖。從一例人體乳腺EIS檢查數(shù)據(jù)中，提取測(cè)量電極陣列中分別對(duì)應(yīng)包塊組織和正常組織的兩個(gè)電極上所得的一組12個(gè)頻率的多頻復(fù)電導(dǎo)納測(cè)量數(shù)據(jù)，分別以導(dǎo)納形式的Cole-Cole模型的軌跡圖顯示在一個(gè)直角坐標(biāo)系內(nèi)。同時(shí)根據(jù)12組多頻數(shù)據(jù)，分別計(jì)算最小二乘估計(jì)值，并顯示為光滑的擬合圓弧。最后證實(shí)，人體乳腺EIS檢查的實(shí)測(cè)多頻復(fù)電導(dǎo)納數(shù)據(jù)與最小二乘法得到的擬合圓弧吻合得很好，且覆蓋了大部分有效的取值范圍。其中沒有重合的部分表示對(duì)應(yīng)部位存在包塊，而重合區(qū)域?qū)?yīng)正常組織。X線鉬靶片和觸診均確認(rèn)該結(jié)果。

通過對(duì)人體的傳統(tǒng)導(dǎo)納形式Cole-Cole經(jīng)驗(yàn)公式的推導(dǎo)，獲得適應(yīng)于電阻抗掃描的負(fù)電導(dǎo)納測(cè)量數(shù)據(jù)的導(dǎo)納形式Cole-Cole模型的實(shí)虛部軌跡公式及相應(yīng)的負(fù)電導(dǎo)納公式，對(duì)于一組多頻測(cè)量數(shù)據(jù)，應(yīng)用最小而乘原理，獲得了模型各個(gè)參數(shù)的估計(jì)公式。對(duì)含有包塊的人體乳腺檢查數(shù)據(jù)，分別獲得了對(duì)應(yīng)乳腺包塊和正常組織的軌跡圖和參數(shù)分布圖，兩種方法都可以有效的區(qū)分不同的組織，因此多頻電阻抗掃描對(duì)正確判斷乳腺疾病具有重要的價(jià)值。

2.3 電阻抗斷層成像技術(shù)（Electrical Impedance Tomography，EIT）

EIT的基本原理是通過配置于人體體表外周的電極陣列，外加一微小測(cè)量電流，提取信息，重構(gòu)出截面電阻特性的圖像。其成功的關(guān)鍵在于數(shù)據(jù)的獲得和圖像的重建，主要的關(guān)鍵技術(shù)包括：數(shù)據(jù)采集的驅(qū)動(dòng)測(cè)量模式、成像的數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)、圖像重構(gòu)算法。EIT是繼形態(tài)、結(jié)構(gòu)成像之后，于最近2O年才出現(xiàn)的新一代無損傷功能成像技術(shù)。它具有功能成像、無損傷性和實(shí)現(xiàn)醫(yī)學(xué)圖像監(jiān)護(hù)三大突出優(yōu)勢(shì)。

EIT采用生物阻抗技術(shù)給出人體組織與器官的斷層圖像，所以也叫阻抗CT。采用X線獲取人體斷層圖像的CT與采用聚集聲束的超聲成像技術(shù)等提供人體結(jié)構(gòu)圖像，都以已經(jīng)確定發(fā)生的結(jié)構(gòu)性變化為目標(biāo)，而EIT卻可以檢測(cè)到組織與器官在尚未出現(xiàn)結(jié)構(gòu)性改變之前（如腫瘤潛伏期）已經(jīng)發(fā)生的組織特性或功能性變化，提供反映分子與細(xì)胞生物學(xué)變化的預(yù)報(bào)性或前瞻性信息，這是功能成像與結(jié)構(gòu)成像的本質(zhì)區(qū)別。

乳房為人體淺表組織，突出于胸部，形狀規(guī)則，左右對(duì)稱。乳腺腫瘤檢測(cè)提取組織狀態(tài)信息，對(duì)實(shí)時(shí)性要求不高，是EIT技術(shù)較為容易，也是較好的應(yīng)用領(lǐng)域之一。英國、美國等在EIT乳腺檢測(cè)系統(tǒng)方面有較好的研究工作。

英國德蒙福特（De Montfort）大學(xué)研究組的多頻EIT乳腺檢測(cè)系統(tǒng)MK2已用于初步人體成像試驗(yàn)，以收集與乳腺腫瘤相關(guān)的臨床應(yīng)用數(shù)據(jù)[19]。MK2的最大測(cè)量電極數(shù)為32，測(cè)量頻率1kHz-5MHz，阻抗測(cè)量范圍10-500Ω，數(shù)據(jù)采集精度優(yōu)于1％ ，可在多個(gè)頻率點(diǎn)對(duì)乳腺組織進(jìn)行阻抗實(shí)部與虛部信息采集，給出組織阻抗及參數(shù)圖像，可識(shí)別5mm大小的腫瘤。該研究組多年來一直致力于改進(jìn)與提高EIT乳腺檢測(cè)系統(tǒng)的分辨率和綜合性能。其研究工作的目標(biāo)是能識(shí)別2 mm的異常組織，從而檢測(cè)到I級(jí)、甚至0級(jí)乳腺腫瘤。

美國新罕布什爾州達(dá)特茅斯（Dartmouth，NH）大學(xué)報(bào)告的EIT乳腺檢測(cè)系統(tǒng)使用16電極，十個(gè)頻率（10、20、40、50、70、125、225、525、750、950kHz）進(jìn)行測(cè)量，給出電導(dǎo)率和介電常數(shù)圖像。一幅圖像的采集時(shí)間為2分鐘，信噪比SNR為30dB。為保證成像結(jié)果的一致性和重復(fù)性，還特別設(shè)計(jì)了專用測(cè)量床。測(cè)量時(shí)，患者取俯臥位，乳房經(jīng)一圓形測(cè)量孔自然下垂，測(cè)量孔下方有一個(gè)電極陣自動(dòng)調(diào)節(jié)、適應(yīng)裝置，可對(duì)不同大小、形態(tài)的乳房快速、正確地放置EIT電極，使之位置準(zhǔn)確，接觸良好。該系統(tǒng)已對(duì)近百例自愿者和患者進(jìn)行了乳房斷層圖像測(cè)量初步觀察，顯示了很好的穩(wěn)定性和重復(fù)性。

與CT、超聲等成像技術(shù)現(xiàn)在所達(dá)到的圖像分辨率相比，目前EIT的結(jié)構(gòu)像分辨率還有待繼續(xù)提高，但是，就在EIT目前結(jié)構(gòu)成像分辨率相對(duì)較低的情況下，其具有的功能成像優(yōu)勢(shì)也是CT、超聲等成像技術(shù)無法與之比擬的。例如，設(shè)高分辨率CT可以發(fā)現(xiàn)1mm大小的腫瘤組織，而EIT能確定1Omm范圍的組織性能變化。若以分辨率而論，CT的1mm結(jié)構(gòu)像分辨率明顯高于EIT的1Omm，但是EIT功能圖像所發(fā)現(xiàn)的1Omm組織性能變化是在腫瘤形成之前，組織結(jié)構(gòu)變化尚未發(fā)生，1mm甚至更高分辨率的CT也根本無法探知的腫瘤潛伏期組織性能特性或功能性變化。EIT給出的是預(yù)報(bào)性或前瞻性信息，其重要的臨床意義是顯而易見的，這正是世界各國眾多生物醫(yī)學(xué)工程研究人員和醫(yī)學(xué)專家寄希望于EIT的原因。

3.結(jié)論

電阻抗頻譜測(cè)量（impedance spectroscopy）、阻抗掃描成像（electrical impedance scanning，EIS）、電阻抗斷層成像技術(shù)（Electrical Impedance Tomography，EIT）三種阻抗測(cè)量方法是應(yīng)用于乳腺癌檢測(cè)的常用方法。 電阻抗頻譜測(cè)量關(guān)注的是生物組織的電阻抗隨著外加電信號(hào)頻率的不同而表現(xiàn)出的變化；EIS應(yīng)用的原理是癌變組織與正常組織及良性腫瘤組織的電導(dǎo)（阻）率相比存在顯著性差異，從而使得均勻分布在組織的外加電流或電壓場(chǎng)產(chǎn)生畸變；EIT則通過配置于人體體表外周的電極陣列，外加一微小測(cè)量電流，提取信息，重構(gòu)出截面電阻特性的圖像。

隨著測(cè)量技術(shù)的發(fā)展，生物組織電阻抗特性的測(cè)量會(huì)更加精確和迅速。雖然上述乳腺電阻抗測(cè)量還存在一定的偏差，但是已經(jīng)證實(shí)乳腺正常組織和癌變組織的電阻抗特性存在顯著差異，因此乳腺組織的電阻抗特性可以作為一種特征用于乳腺癌的檢查和診斷中，隨著研究的深入，電阻抗乳腺測(cè)量系統(tǒng)將趨于完善。乳腺電阻抗測(cè)量技術(shù)作為一種有潛力的乳腺癌檢查與輔助診斷方式，勢(shì)必在乳腺癌的早期臨床檢查與診斷中發(fā)揮其特有的作用。阻抗測(cè)量法具有無損傷、快速檢測(cè)的特性，目前只是應(yīng)用于術(shù)前檢測(cè)，如果能在術(shù)中檢測(cè)中得到充分的應(yīng)用，可以減少手術(shù)的等待時(shí)間，減輕病人的心理和生理痛苦，為廣大的乳腺病患者造福。

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