迷之打印：全方位解讀生物3D打印產(chǎn)業(yè)

　　3D生物打印是一個非常交叉和融合的學科，它集合了機械、材料、細胞等多種相關領域的技術 ，是一種利用3D增材制造原理，利用生物材料、生長因子、細胞等活性材料，以重建人體組織和器官為目標的跨學科、跨領域的新型再生醫(yī)學工程技術。

　　組織醫(yī)學和再生醫(yī)學的發(fā)展歷史

　　80年代組織工程的興起以及干細胞引入的再生醫(yī)學技術，讓人們看到了解決器官缺損的希望。20世紀以后，越來越多的科學家加入到推進再生醫(yī)學技術發(fā)展的行列中。到2010年，整個再生醫(yī)療產(chǎn)業(yè)逐步重構，迎來良性的發(fā)展。截至2014年，全球約有700多家組織工程和再生醫(yī)學相關的企業(yè)，上市的有數(shù)百種醫(yī)學產(chǎn)品，主要應用于皮膚、骨、心臟以及心血管疾病等領域，被認為是非常有希望的一個行業(yè)。

　　傳統(tǒng)組織工程

　　傳統(tǒng)組織工程的方法主要有兩種：

　　一種是使用生物相容性材料或者動物源性的材料。由于材料在功能以及制造方法上的局限性，修復和替代的效果往往存在缺陷，例如用脫細胞方法將牛的跟腱構建成含有膠原的人工皮膚，由于是異體組織且并不含有修復和替代的活性物質(zhì)，使得功效上有很大缺陷;

　　另一種是將細胞種植在預先成型的支架上。由于植入細胞技術的分辨率和支架材料內(nèi)部結構的限制，不能精確控制形成仿生組織的細胞的位置和分布情況，在穩(wěn)定性和尺寸上存在限制，嚴重阻礙了組織工程的產(chǎn)業(yè)化發(fā)展。

　　3D生物打印

　　由于3D生物打印能精確控制材料、細胞的位置與分布，能夠個性化構建組織工程產(chǎn)品，同時具有最大仿生性和最小排異性等特點，解決了限制大規(guī)模生產(chǎn)的問題，在穩(wěn)定性、速度和成本上都優(yōu)于傳統(tǒng)組織工程方法，因此在臨床上有更廣泛的應用前景。

　　3D打印在醫(yī)療上的發(fā)展和應用大概分為四個層次：

　　沒有生物相容性的材料，用于如醫(yī)療模型和體外醫(yī)療器械等;

　　有生物相容性要求，要進入人體，但是不能降解，如陶瓷等，屬于永久植入的概念;

　　材料可降解，也可刺激人體自身修復，但不能夠突破自身修復的限制;

　　以活性細胞和細胞外基質(zhì)等為材料，以細胞為介入單元，是真正現(xiàn)代意義上的3D生物打印。

　　3D生物打印技術三要素

　　3D生物打印的典型步驟是首先利用醫(yī)學影像(CT或MR)進行數(shù)據(jù)導入，然后利用計算機的各種算法輔助解析病人數(shù)據(jù)，輸出各種打印所需的各項數(shù)據(jù)并呈遞給打印機，利用細胞、天然材料等完成打印，整個過程還包括打印之后的成熟過程。

　　3D生物打印的技術要素為材料、打印系統(tǒng)(軟件)以及成熟體系。

　　3D生物打印機：

　　3D生物打印機有兩種設計理念：原位打印機，即直接在人體使用部位打印的技術，如用于皮膚燒傷治療的皮膚原位打印機;另一種是非原位打印機，用于制造設備裝置。根據(jù)3D打印模式(噴頭)，可以將打印機分成三類：

　　Inkjet bioprinter：利用熱噴墨或者壓電式脈沖產(chǎn)生壓力，成本較低，分辨率較好;

　　Micoextrusion bioprinter：形式多樣，可以利用氣動、活塞或者螺桿擠壓的連續(xù)擠出方式來實現(xiàn)打印，兼容材料多、分辨率范圍較廣、對細胞的活性損傷較少，對細胞的兼容較廣，應用相對廣泛，分辨率相對其他兩種模式較低;

　　Laser-assisted bioprinter：通過激光輔助使得聚焦在吸收機片上的激光將打印材料推到集熱器上實現(xiàn)打印，分辨力較高，成本高。

　　打印材料的要求：

　　可打印性、穩(wěn)定性、交聯(lián)方便，體積變化小，容易運輸、裝配、操作，以及良好的生物相容性和細胞相容性，不能對人體產(chǎn)生系統(tǒng)性傷害。目前，經(jīng)批準臨床上可使用的材料主要是天然聚合物(用于形成細胞水凝膠)，除此之外還有一些合成多聚物、高分子可降解材料等。

　　細胞材料的要求：

　　細胞容易得到并且能夠大量擴增;

　　沒有或者很低的免疫原性;

　　較高的純度或者單一的分化方向。

　　生物反應器：

　　生物反應器對于臨床的可用性發(fā)展非常重要。打印出的前體物質(zhì)需要在生物反應器中經(jīng)過成熟、增殖和培養(yǎng)過程。生物反應器不同于細胞培養(yǎng)，當打印物的體積較大時，其存在的缺氧問題需要解決，如發(fā)明能夠釋放氧氣的納米材料;對于特定組織，細胞需要的一些特定刺激才能成熟，如周期性拉伸能促進心肌細胞的成熟，這也是生物反應器需要解決的問題。

　3D生物打印植入物發(fā)展方向趨勢

　　據(jù)統(tǒng)計分析，在應用領域中組織工程領域發(fā)表文章最多，從研究領域的打印方式來說，微擠出、微流控、激光輔助等技術也非常熱門;從專利申請方面來看，3D打印技術在醫(yī)療領域的應用突飛猛進，許多國際大公司都有相當多的專利，產(chǎn)業(yè)布局主要集中于細胞水凝膠、打印構建方法、機械設備以及生物反應器等相關領域。

　　3D生物打印技術的發(fā)展技術方向

　　3D生物打印技術的發(fā)展趨勢，主要在以下幾個方面：

　　生物打印技術上，材料對細胞的友好性、可相容性，材料交聯(lián)方法的集成，與軟件的結合以及在尺寸和應用方面都需要突破;

　　三要素方面，生物材料以及細胞的選擇的優(yōu)化;

　　血管化對于復雜器官的打印必不可少，但目前生物打印還集中在簡單組織的研究上。

　　3D生物打印三部曲

　　目前，科學家已經(jīng)成功打印出血管、心臟瓣膜、肌肉、神經(jīng)以及皮膚等器官和組織。

　　3D生物打印產(chǎn)業(yè)發(fā)展的思考

　　要有全球視野，無論是對于產(chǎn)業(yè)鏈還是技術的分散度，3D生物打印行業(yè)具有廣泛的全球性;

　　無論是市場需求還是產(chǎn)品研發(fā)，都要不斷貼近臨床需求，從臨床需求出發(fā)，更早介入到產(chǎn)品的研發(fā)以及商業(yè)模式的打磨;

　　全球知名公司

　　3D生物打印領域中較早起步的商業(yè)化公司是Organovo ，該公司專注于開發(fā)商業(yè)化生物打印機以及打印生物類器官。Organovo與許多大公司合作，打印的類器官可用于藥物毒性評估和藥效篩選，這一創(chuàng)造極大地解決了在藥物開發(fā)中無法模擬體內(nèi)情況的困境。另外還有很多公司，如CollPlant、CYFUSI等等，都有自己所涉及的領域。中國也有很多技術前沿公司，例如諾普、藍光英諾、芥諾飛以及邁普再生等，希望大家都能一起來推動這個領域向前發(fā)展。