尋找RNA的小分子結(jié)合「口袋」，這家初創(chuàng)欲挑戰(zhàn)「不可成****」靶點(diǎn)|專訪ReviR溪礫科技

而著名的 “不可成****” 靶點(diǎn) KRAS 的不可成**** “魔咒” 也在歷經(jīng) 40 年后看到終結(jié)的曙光，美國 FDA 于近期加速批準(zhǔn)了安進(jìn)開發(fā)的 KRAS G12C 抑制劑 Lumakars 上市，這是首款靶向特定 KRAS 基因突變的抗癌療法。
除此之外，業(yè)內(nèi)也有一批人正在尋找其它方式：他們?cè)噲D沿著中心法則的上游，以 RNA 作為靶點(diǎn)，進(jìn)而調(diào)控與疾病相關(guān)的蛋白質(zhì)，以擴(kuò)展?jié)撛诘?***物靶點(diǎn)庫。
ReviR 溪礫科技（以下簡稱 “溪礫科技”）的聯(lián)合創(chuàng)始人兼 CEO 岳鵬告訴生輝：“RNA 本身在細(xì)胞中會(huì)形成比較復(fù)雜的空間結(jié)構(gòu)，可以用小分子去結(jié)合 RNA 結(jié)構(gòu)中的‘口袋’，也就是其活性位點(diǎn)，通過阻斷翻譯等機(jī)制，從而達(dá)到治療疾病的目的。” 岳鵬曾在基因泰克、吉利德、艾伯維、23andMe 等大型制****公司就職，長期擔(dān)任生物信息研發(fā)主管，在制****領(lǐng)域，尤其是在利用大數(shù)據(jù)來發(fā)現(xiàn)靶標(biāo)和輔助新****研發(fā)方向，擁有近 20 年的經(jīng)驗(yàn)。
溪礫科技也正在嘗試通過用算法和大規(guī)模測序?qū)?RNA 的結(jié)構(gòu)數(shù)字化，用小分子去靶向 RNA 結(jié)構(gòu)中的活性位點(diǎn)，以解決很多在蛋白層面所謂 “不可成****” 的靶點(diǎn)。就在前段時(shí)間，溪礫科技完成 Seed 輪融資。
尋找 RNA 的 “口袋”
開發(fā)針對(duì) RNA 的****物曾一度被認(rèn)為是一種瘋狂的想法。一方面，RNA 是線性的編碼蛋白質(zhì)的序列，長期被作為 DNA 到蛋白的中間產(chǎn)物而被忽略；另一方面，相比較由 20 種不同氨基酸組成的蛋白質(zhì)，由 4 種核苷酸組成的 RNA 更加相似，這使得尋找特異性結(jié)合單一種類 RNA 的****物變得更加困難；最重要的是，RNA 結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，因此解析起來比蛋白更難。
事實(shí)上，在 2000 年左右，幾家公司就制定了對(duì)細(xì)菌和病毒 RNA 進(jìn)行****物治療的計(jì)劃，但由于資金挑戰(zhàn)和研究重點(diǎn)轉(zhuǎn)移，大多數(shù)項(xiàng)目都以失敗告終。
近年來隨著技術(shù)的進(jìn)步，業(yè)內(nèi)對(duì)于 RNA 的結(jié)構(gòu)有了深入的了解：堿基配對(duì)能夠形成二級(jí)結(jié)構(gòu)，包括發(fā)夾和螺旋，這些會(huì)再進(jìn)一步折疊形成更復(fù)雜的三級(jí)結(jié)構(gòu)，例如假結(jié)和多螺旋連接。
而多年制****大廠工作經(jīng)驗(yàn)，使得岳鵬在看待****物發(fā)現(xiàn)時(shí)擁有了不一樣的視角，“****物發(fā)現(xiàn)包括靶點(diǎn)和****物發(fā)現(xiàn)本身?！?岳鵬回憶道，“大****廠采用的策略不一樣，基因泰克每年在研究上的投入非常多，去發(fā)現(xiàn)新的靶點(diǎn)，好多項(xiàng)目臨床前研究、動(dòng)物模型數(shù)據(jù)都很好，但是不一定在臨床上能轉(zhuǎn)化成功；而吉利德更關(guān)注已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的靶標(biāo)，集中資源開發(fā)新****，再進(jìn)行臨床研究，這種方式會(huì)比較快?！?/span>
“我也一直比較感興趣這種思路，看看有沒有什么新的方式能夠在已知的但是不可成****的靶標(biāo)上做文章。”
2021 年初，在岳鵬和其聯(lián)合創(chuàng)始人、雅濟(jì)科技（原安吉康爾）董事長李陽的推動(dòng)下，溪礫科技正式落地舊金山灣區(qū)和深圳，開始在 RNA 層面尋找與小分子****物結(jié)合的 “口袋”。
近年來，針對(duì) RNA 靶標(biāo)，包括反義寡核苷酸（ASO）在內(nèi)的小核酸是業(yè)內(nèi)正在探索的治療方案，ASO 是一種與目標(biāo) RNA 結(jié)合并阻斷或加速其降解的短核苷酸序列，但這些大分子不易到肝臟以外的器官，而且容易導(dǎo)致血小板數(shù)量下降，造成出血等問題。而相較之下久經(jīng)考驗(yàn)的小分子似乎成為了更佳的選擇?！?/span>我們不僅會(huì)分析 RNA 的結(jié)構(gòu)，也會(huì)尋找與之結(jié)合的小分子****物。”
岳鵬介紹道，RNA 在細(xì)胞中有復(fù)雜的結(jié)構(gòu)，目前有一系列 Chemical probing 的方式，用化學(xué)分子處理 RNA 后，能夠和 RNA 中沒有折疊的區(qū)域結(jié)合，最后用高通量測序的方式比對(duì)哪些區(qū)域是折疊過的，哪些區(qū)域沒有折疊過，這種實(shí)驗(yàn)方式再結(jié)合算法能夠很好的預(yù)測 RNA 的結(jié)構(gòu)。
在岳鵬看來，在用算法和大規(guī)模測序?qū)?RNA 的結(jié)構(gòu)數(shù)字化的過程中，能夠產(chǎn)生大量的數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)量達(dá)到一定程度后，RNA 靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)真正有可能會(huì)變成由數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的方式。
重點(diǎn)關(guān)注癌癥和罕見病
開發(fā)針對(duì) RNA 的小分子****物也受到了來自基因泰克，拜爾、諾華、新基等多家大型****廠的青睞，其中也不乏一些優(yōu)秀的初創(chuàng)公司，如 Ribometrix、Arrakis 等。
羅氏 / 基因泰克研發(fā)了結(jié)合 RNA 和剪接體的小分子****物 Risdiplam，以減輕與脊髓性肌萎縮相關(guān)剪接缺陷，該****物于 2020 年 8 月得到 FDA 批準(zhǔn)上市；密歇根大學(xué)安娜堡分校的化學(xué)生物學(xué)家 Amanda Garner 設(shè)計(jì)了一個(gè)針對(duì) RNA 的篩選，同時(shí)，Garner 也解決了小分子****物結(jié)合 RNA 的特異性問題，她與合作者確定了一種可能成為最終抗癌****物候選物的純化合物。
“RNA 確實(shí)是一個(gè)非常獨(dú)特的機(jī)會(huì)”，岳鵬興奮地說道，“雖然還沒有明確的市場規(guī)模測算，但有可能比蛋白質(zhì)的市場更大，現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有很多非編碼 RNA 在癌癥等疾病中發(fā)揮著重要的作用，我們現(xiàn)在已經(jīng)有一些潛在的 RNA 靶標(biāo)。”
但這并不意味著過程很容易。岳鵬告訴生輝，“RNA 本身不穩(wěn)定，相較蛋白質(zhì)更難處理；其次，與傳統(tǒng)蛋白靶標(biāo)制****相比，針對(duì) RNA 靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)和小分子篩選的研發(fā)過程可以利用測序去產(chǎn)生大量的數(shù)據(jù)，對(duì)數(shù)據(jù)的處理是很大的挑戰(zhàn)。”
在岳鵬看來，這是 AI 輔助靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)和****物開發(fā)的新機(jī)會(huì)，不同于晶泰科技等平臺(tái)型的公司，溪礫科技的核心目標(biāo)是推進(jìn)自己的管線，AI 是公司制****平臺(tái)的一個(gè)重要工具。
據(jù)悉，溪礫科技目前重點(diǎn)在搭建 RNA 結(jié)構(gòu)解析和小分子篩選平臺(tái) voyageR^TM，“公司當(dāng)前還是以上游平臺(tái)搭建為主，但對(duì)于管線的推進(jìn)，我們將會(huì)搭建自己的團(tuán)隊(duì)，同時(shí)也會(huì)同大****廠合作研發(fā)，這樣也能充分發(fā)揮我們的優(yōu)勢(shì)”，岳鵬補(bǔ)充道，“深圳團(tuán)隊(duì)將主要負(fù)責(zé)平臺(tái)技術(shù)研發(fā)和搭建，包括 Chemical probing、高通量小分子篩選等，美國團(tuán)隊(duì)會(huì)負(fù)責(zé)后續(xù)管線的推進(jìn)?！?/span>
這樣的布局，在岳鵬看來，可以充分利用中國近年內(nèi)在技術(shù)上的快速發(fā)展，包括制****過程當(dāng)中很多關(guān)鍵的技術(shù)、AI 等。
未來，溪礫科技將重點(diǎn)關(guān)注癌癥。岳鵬表示，首先，癌癥患者基數(shù)很大；其次，癌癥當(dāng)中有很多著名的不可成****靶點(diǎn)；最后，相較于其它疾病，癌癥研究較多，機(jī)制清晰，推進(jìn)會(huì)比較快。同時(shí)神經(jīng)和眼科等領(lǐng)域的罕見病也是溪礫科技關(guān)注的重點(diǎn)板塊。他也透露道，“溪礫科技會(huì)結(jié)合雅濟(jì)科技近十萬真實(shí)世界罕見病患者 WGS 診斷數(shù)據(jù)，尋找疾病特異性 isoform 作為候選小分子靶點(diǎn)?！?/span>