專訪浙大周民丨基于微藻的****物遞送系統(tǒng)再登頂刊封面，靈活應(yīng)用、低制造成本或成商業(yè)化優(yōu)勢(shì)

在經(jīng)歷了早期對(duì)于 “藻類工業(yè)” 探索的種種挫折之后，人們發(fā)現(xiàn)，憑借其獨(dú)特的產(chǎn)品特征，藻類或?qū)⒕邆湫碌膽?yīng)用潛力，有待更多技術(shù)研究和商業(yè)探索。
日前，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院 / 轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院周民團(tuán)隊(duì)與哈佛醫(yī)學(xué)院布萊根婦女醫(yī)院陶偉團(tuán)隊(duì)合作，基于微藻制備口服制劑用于治療腸道疾病，相關(guān)論文發(fā)表于 Science Advances 期刊并榮登當(dāng)期封面。
論文中，研究團(tuán)隊(duì)使用螺旋藻裝載姜黃素（SP@Curcumin），從而治療結(jié)腸癌和結(jié)腸炎這兩種腸道疾病。該****物遞送策略可以保證有效成分在結(jié)構(gòu)完整的情況下穿過(guò)胃部，然后被腸絨毛捕獲并實(shí)現(xiàn)****物緩釋，并且不會(huì)引起不良反應(yīng)。
周民表示，使用微藻作為遞送載體，主要是為了解決大部分****物難以被高效輸送到疾病部位的問(wèn)題。通過(guò)新型生物材料實(shí)現(xiàn)更安全、高效的靶向性****物遞送策略，將顯著提高****物治療效果。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中，生物材料的開(kāi)發(fā)是其中一個(gè)重要研究領(lǐng)域。根據(jù)特性，生物材料可分為金屬、聚合物、陶瓷和天然材料四大類。
近年來(lái)，出于無(wú)毒或低毒性、生物相容性和可生物降解等方面的考慮，天然產(chǎn)物正在成為熱門(mén)的研究對(duì)象，越來(lái)越多的天然材料被用于從傷口敷料到組織工程和微納醫(yī)學(xué)的各個(gè)領(lǐng)域。
其中，藻類作為一種新型的天然活性物質(zhì)而備受關(guān)注。總的來(lái)說(shuō)，藻類物種可以根據(jù)其大小和形態(tài)分為大型藻類和微藻類。大型藻類或海藻由多個(gè)細(xì)胞組成，無(wú)需顯微鏡即可看到。相比之下，微藻是一類微小的光合生物，因此，其在微納醫(yī)學(xué)和生物應(yīng)用方面具有更為廣闊的前景。

螺旋藻是一類天然微藻，本身具有極高的營(yíng)養(yǎng)價(jià)值和良好的生物安全性，可被制作成口服的人體營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑。
基于其特有的結(jié)構(gòu)特征來(lái)看，由于螺旋藻表面帶有負(fù)電荷，可以通過(guò)靜電吸附的方式裝載帶正電荷的小分子****物。另外其細(xì)胞膜上的水通道和連接孔也允許小分子通過(guò)并進(jìn)入，因此能夠表現(xiàn)出較高的****物負(fù)載效率適合作為****物遞送載體。
不僅如此，螺旋藻中的天然葉綠素具有熒光特性，無(wú)需任何額外的熒光標(biāo)記即可實(shí)現(xiàn)體內(nèi)的無(wú)創(chuàng)追蹤。多功能的優(yōu)勢(shì)促使了螺旋藻進(jìn)入疾病的治療和診斷應(yīng)用領(lǐng)域。


具體到胃腸道疾病治療來(lái)說(shuō)，考慮到更高的安全性、便利性和患者依從性，通常將口服****物遞送作為優(yōu)選和最常用的療法。然而，口服****物遞送技術(shù)仍存諸多挑戰(zhàn)，例如在****物經(jīng)過(guò)胃時(shí)，胃酸將降解****物從而導(dǎo)致其在目標(biāo)部位的生物利用度降低。
基于微藻本身的優(yōu)良特性與早期的研究成果，在本次研究中，研究團(tuán)隊(duì)使用鈍頂螺旋藻（Spirulina platensis）作為消炎和抗氧化****物姜黃素（Curcumin）的載體，構(gòu)建了治療結(jié)腸癌和結(jié)腸炎這兩種腸道疾病的****物遞系統(tǒng) SP@Curcumin。
實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，當(dāng)姜黃素初始濃度高于 200 μg/ml 時(shí)，該系統(tǒng)的載****效率超過(guò) 80%。當(dāng)姜黃素濃度為 400 μg/ml 時(shí)，載****效率達(dá)到最大值。
并且，將該載****系統(tǒng)置于室溫下去離子水中儲(chǔ)存 2 周之內(nèi)，沒(méi)有觀察到形態(tài)的顯著變化，證明了 SP@Curcumin 的結(jié)構(gòu)具備一定程度上的穩(wěn)定性。這將有利于 SP@Curcumin 制劑的應(yīng)用和后續(xù)商業(yè)化。

借助于 SP 能夠發(fā)出紅色熒光的特性，研究團(tuán)隊(duì)驗(yàn)證并評(píng)估了 SP@Curcumin 在小鼠體內(nèi)的生物分布。結(jié)果表明，SP 的螺旋結(jié)構(gòu)不僅可以使其更容易被腸絨毛困住，還可以粘附在腸壁上，從而延長(zhǎng)****物在腸內(nèi)的滯留時(shí)間。
另一方面，保護(hù)****物免受胃酸破壞同樣至關(guān)重要。綜合體液環(huán)境模擬實(shí)驗(yàn)和****代動(dòng)力學(xué)研究表明，SP 載體可以對(duì)負(fù)載的姜黃素發(fā)揮保護(hù)作用，確保****物在腸道內(nèi)持續(xù)釋放，從而改善負(fù)載****物的****代動(dòng)力學(xué)特征。并且，SP 載體可以在體內(nèi)實(shí)現(xiàn)完全降解以確保其生物安全性。

在傳統(tǒng)的結(jié)腸癌放療治療模型中，SP@Curcumin 通過(guò)聯(lián)合化療和放療來(lái)抑制腫瘤進(jìn)展，表現(xiàn)出協(xié)同治療效果。同時(shí)，SP@Curcumin 還能夠作為放射保護(hù)劑，通過(guò)消除健康組織中高劑量 X 射線輻射導(dǎo)致的活性氧（ROS），從而減少 DNA 損傷，在放療過(guò)程中保護(hù)正常腸道組織。
除了在癌癥治療中的應(yīng)用，研究團(tuán)隊(duì)還展示了 SP@Curcumin 在腸道中的抗炎能力，它降低了促炎細(xì)胞因子的水平并減輕了結(jié)腸炎小鼠的炎癥相關(guān)癥狀。
總的來(lái)說(shuō)，多功能給****系統(tǒng) SP@Curcumin，能夠有效繞開(kāi)人體的生理屏障，提高****物特性（如口服生物利用度、生物降解和生物相容性），或?qū)槟c道疾病治療提供新的方向。

看似普通的一顆口服****丸背后，其制備材料和工藝往往并不簡(jiǎn)單。為了提高口服給****的療效，研究人員設(shè)計(jì)出多種****物載體用于口服給****系統(tǒng)，例如：脂質(zhì)體、聚合物偶聯(lián)物、聚合物納米顆粒、硅或碳材料以及金屬和磁性納米顆粒等等。
通常，候選****物載體需要經(jīng)過(guò)復(fù)雜的設(shè)計(jì)、合成和構(gòu)建過(guò)程來(lái)實(shí)現(xiàn)其復(fù)雜功能，經(jīng)過(guò)重重優(yōu)化才可用于****物遞送和治療診斷應(yīng)用。
盡管如此，這些載體依然面對(duì)諸多問(wèn)題，比如復(fù)雜的合成過(guò)程帶來(lái)的技術(shù)挑戰(zhàn)、高成本和低效率問(wèn)題。此外，這些人工合成的物質(zhì)在臨床應(yīng)用時(shí)還要面臨低生物降解性、不良穩(wěn)定性、潛在毒性等嚴(yán)重限制。因此，針對(duì)于不同適應(yīng)癥開(kāi)發(fā)各類簡(jiǎn)便、通用，且生物相容性好的遞送載體是研究界的長(zhǎng)期課題。
2006 年，周民在山東大學(xué)取得物理化學(xué)博士學(xué)位后，前往德國(guó)波鴻大學(xué)物理化學(xué)家 Wolfgang Schuhmann 團(tuán)隊(duì)繼續(xù)物理化學(xué)專業(yè)的博士后研究。一年后，又到挪威科技大學(xué)物理系進(jìn)行學(xué)習(xí)工作。2008 年，周民應(yīng)邀前往全美排名第一的 MD Anderson 癌癥研究中心從事博士后研究，從此正式跨入了醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域。
可想而知，作為一個(gè)僅具備化學(xué)和物理相關(guān)背景的研究者來(lái)說(shuō)，周民在跨入醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域的初期付出良多。
“最開(kāi)始的時(shí)候?qū)τ谏飳?shí)驗(yàn)一竅不通，但是現(xiàn)在，高度學(xué)科交叉的團(tuán)隊(duì)正在為研究帶來(lái)更多優(yōu)勢(shì)?！?周民表示，具有不同背景的學(xué)者在共同的研究中提供不同方向的基礎(chǔ)知識(shí)，這將有助于快速推進(jìn)課題進(jìn)展。
2016 年，周民回國(guó)并來(lái)到了浙江大學(xué)，組建起了浙江大學(xué)分子影像與轉(zhuǎn)化納米醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室。其研究?jī)?nèi)容不僅限于微藻遞送****物領(lǐng)域，還在納米抗腫瘤****物、影像手術(shù)導(dǎo)航和抗菌、抗感染****物等前沿項(xiàng)目的研究中接連獲得成果。
迄今為止，周民在國(guó)際重要學(xué)術(shù)期刊上共發(fā)表高質(zhì)量 SCI 論文 100 余篇，其中有 12 篇論文選為雜志封面，7 篇 ESI 高被引論文。


基于各項(xiàng)早期的研究成果，周民注意到了微藻用于****物制備和療法的潛力：“在****物遞送方面，微藻載體不僅具有高裝載率，高輸送能力的優(yōu)勢(shì)，并且微藻本身具有活性，同時(shí)能夠起到調(diào)節(jié)疾病部位微環(huán)境的作用?！?/span>
近十年來(lái)，微藻在生物分析、組織工程、****物遞送、腫瘤治療和促進(jìn)傷口愈合方面均有所進(jìn)展。微藻豐富的特性帶來(lái)了更多靈活的應(yīng)用模式。
2020 年，周民團(tuán)隊(duì)讓微藻 “穿上” 磁性涂層外衣，從而研制出一款微納機(jī)器人。該微納米機(jī)器人能夠通過(guò)外部磁場(chǎng)來(lái)控制機(jī)械的定向移動(dòng)，從而靶向運(yùn)動(dòng)至腫瘤組織，成功改善腫瘤乏氧微環(huán)境并有效實(shí)現(xiàn)磁共振、熒光、光聲三模態(tài)醫(yī)學(xué)影像導(dǎo)航下的腫瘤診斷與治療。
“磁控制****物在臨床轉(zhuǎn)化中，解決了傳統(tǒng)的光控制手段對(duì)于組織穿透性不足的缺點(diǎn)?！?周民介紹，“結(jié)合定向磁場(chǎng)，基于微藻的納米機(jī)器人能夠?qū)崿F(xiàn)可視化的、靶向定位****物遞送，其天然的熒光特性也便于影像監(jiān)控。除此之外，基于微藻的遞送系統(tǒng)還可以衍生出各類功能，例如結(jié)合交變磁場(chǎng)產(chǎn)生局部熱量殺滅癌細(xì)胞等等?！?/span>
從商業(yè)化角度來(lái)說(shuō)，易于培養(yǎng)也是微藻的一大優(yōu)勢(shì)。作為自然界中增長(zhǎng)最快的植物有機(jī)體之一，藻類的適宜生長(zhǎng)環(huán)境控制相對(duì)簡(jiǎn)單，僅需要提供光照、水、一些無(wú)機(jī)養(yǎng)分等等。這為其后續(xù)廣泛應(yīng)用提供了基礎(chǔ)。
目前，周民已在實(shí)驗(yàn)室中完成小規(guī)模的微藻口服****物生產(chǎn)（生產(chǎn)量為 10L 左右），并開(kāi)始積極準(zhǔn)備微藻****物載體相關(guān)試驗(yàn)在大動(dòng)物模型上的毒理研究。據(jù)其介紹，對(duì)比于相同****效的其它****物，微藻口服制劑的總體成本約為同類****物的十分之一。
作為一種具有有趣特性的可再生資源，微藻或?qū)閯?chuàng)新性的診斷和治療選擇開(kāi)辟道路。近年來(lái)，以周民團(tuán)隊(duì)微藻為載體用于****物輸送的系列進(jìn)展，在微藻領(lǐng)域引起巨大的轟動(dòng)。越來(lái)越多的科研團(tuán)隊(duì)和相關(guān)企業(yè)有意在此領(lǐng)域開(kāi)展相關(guān)研發(fā)工作。
不過(guò)，根據(jù)公開(kāi)消息，在已知的 20 萬(wàn)種藻類中，只有 2000 種被記錄在案，且僅有 15 種用于商業(yè)種植。顯而易見(jiàn)的是，人類觸及到的僅僅是皮毛。盡管仍處于研究的早期階段，但作為新時(shí)代生物醫(yī)學(xué)材料的重要候選者，基于微藻的****物和相關(guān)療法仍有進(jìn)一步探索和改進(jìn)的空間。

• https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abi9265

• https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/VIW.20200189

• https://doi.org/10.1002/smll.202000819.

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