專訪司同丨自動(dòng)化合成生物技術(shù)加速科學(xué)研究，「暴力」破解+AI學(xué)習(xí)，為基礎(chǔ)理論的突破積累數(shù)據(jù)

這樣的夢(mèng)想可能會(huì)成真，因?yàn)閷?shí)驗(yàn)室研究自動(dòng)化正在成為一種趨勢(shì)，就像工廠的自動(dòng)流水線一樣，機(jī)器會(huì)按照標(biāo)準(zhǔn)化的工作流程完成實(shí)驗(yàn)操作。
中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院合成生物學(xué)研究所（以下簡(jiǎn)稱 “合成所”）的司同研究員便是早期參與自動(dòng)化合成生物技術(shù)構(gòu)建的人員之一，現(xiàn)在他還是深圳合成生物研究重大科技基礎(chǔ)設(shè)施（在建，以下簡(jiǎn)稱”合成生物大設(shè)施"）的總工藝師。

2009 年從清華大學(xué)畢業(yè)后，司同赴美國(guó)伊利諾伊大學(xué)香檳分校（University of Illinois at Urbana-Champaign，縮寫 UIUC）趙惠民教授課題組攻讀博士學(xué)位，專業(yè)是合成生物學(xué)，2014 年博士畢業(yè)后繼續(xù)在該校開展博士后研究。
“博士畢業(yè)之后，我決定留在 UIUC，原因有兩個(gè)，一是自動(dòng)化系統(tǒng)剛剛搭建好，二是博士期間已經(jīng)完成了大規(guī)模構(gòu)建合成生命，但是通用性的測(cè)試方法還是很欠缺，所以希望將研究繼續(xù)推進(jìn)下去?！?司同告訴生輝 SynBio。
2019 年 4 月，司同正式加入合成所，課題組方向?yàn)樽詣?dòng)化合成生物技術(shù)，包括機(jī)器學(xué)習(xí)指導(dǎo)蛋白工程、基因組定向進(jìn)化等，用于開發(fā)微生物細(xì)胞工廠研究和生產(chǎn)燃料、****物、材料等。讓機(jī)器做簡(jiǎn)單、重復(fù)、大規(guī)模的實(shí)驗(yàn)

司同介紹，目前認(rèn)為生命在演化過(guò)程中，突變是沒有方向性的，之所以在不同的環(huán)境中呈現(xiàn)出不同的表型，是因?yàn)橐粋€(gè)群體中更為適應(yīng)環(huán)境的基因突變會(huì)在長(zhǎng)期演化中富集，這就是自然界的演化方式。
在實(shí)驗(yàn)室中也可以模擬這一過(guò)程，即定向進(jìn)化，該方法發(fā)明人 Frances Arnold 教授獲得 2018 年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。具體而言，首先需要設(shè)定一個(gè)目標(biāo)，例如生物合成某一化合物、靶向殺傷癌細(xì)胞等，之后再建立大規(guī)模的突變體，針對(duì)基因組中的不同基因，或蛋白質(zhì)中的不同氨基酸進(jìn)行突變，接著，利用高通量篩選方法識(shí)別更為接近目標(biāo)的突變體，作為新一輪定向進(jìn)化的起點(diǎn)。
“通過(guò)這一過(guò)程的反復(fù)迭代，可以快速獲得與目標(biāo)要求相符合的突變體，進(jìn)一步，也可以通過(guò)逆向工程解析其形成原理，來(lái)指導(dǎo)理性設(shè)計(jì)，其實(shí)更多采取的是一種‘暴力’破解的方法，” 司同表示，“但從蛋白到通路再到基因組水平，突變體庫(kù)的規(guī)模會(huì)變得十分巨大，大大超出了人工操作的范圍。‘暴力’破解的上限有多高？比較不同突變體的通量和準(zhǔn)確性又如何？這些都是人工操作時(shí)不可控制的因素?！?/span>
“為了滿足這些需求，機(jī)器人可能更適合做這些簡(jiǎn)單、重復(fù)、需要大規(guī)模操作的工作。合成生物學(xué)一個(gè)重要的部分是標(biāo)準(zhǔn)化，但在當(dāng)時(shí)學(xué)術(shù)界更多的關(guān)注點(diǎn)還是在功能層面的‘對(duì)象’標(biāo)準(zhǔn)化，對(duì)于物理層面的‘過(guò)程’標(biāo)準(zhǔn)化研究并不多?！?趙惠民教授課題組在 UIUC 化學(xué)工程系，從化工的角度看，合成生物研究的過(guò)程標(biāo)準(zhǔn)化勢(shì)在必行。
于是從需求出發(fā)，團(tuán)隊(duì)決定建立一個(gè)全新的系統(tǒng)，解決規(guī)模化操作問(wèn)題。“自動(dòng)化合成生物技術(shù)的設(shè)計(jì)思路與汽車和手機(jī)的自動(dòng)化生產(chǎn)線類似，但不同的是后兩者是肉眼可見的組裝過(guò)程，對(duì)于一個(gè)生物來(lái)說(shuō)，很多生命過(guò)程例如 DNA 的組裝都是不可見的，所以需要開發(fā)新的、更適合自動(dòng)化過(guò)程的合成生物技術(shù)。” 這是司同的主要關(guān)注點(diǎn)。課題組另一位研究生晁然（現(xiàn)為衍進(jìn)科技創(chuàng)始人），他更關(guān)注系統(tǒng)集成，開發(fā)自動(dòng)化軟件和硬件，使其適用于合成生物實(shí)驗(yàn)。
2014年，合成生物自動(dòng)化設(shè)施的第一臺(tái)概念機(jī)在 UIUC 誕生，這臺(tái)概念機(jī)的模式目前已經(jīng)成功復(fù)制到了全球多個(gè)實(shí)驗(yàn)室。
而深圳的合成生物大設(shè)施規(guī)模將是概念機(jī)的 30 倍以上，旨在打造用戶的 “云端實(shí)驗(yàn)室” 和運(yùn)營(yíng)者的 “智能實(shí)驗(yàn)室” 二位一體的工業(yè)化合成生物研究平臺(tái)，將自動(dòng)化、信息化與生物技術(shù)相融合，實(shí)現(xiàn)高通量、標(biāo)準(zhǔn)化合成生物研發(fā)能力，服務(wù)學(xué)術(shù)研究與工業(yè)應(yīng)用。
自動(dòng)化技術(shù) + AI 技術(shù)讓 “遙遙無(wú)期” 變成 “有生之年”
細(xì)胞中各類生命大分子的復(fù)雜程度并不亞于廣袤的宇宙，傳統(tǒng)的生物技術(shù)過(guò)程像是一場(chǎng)漫長(zhǎng)的無(wú)止境的核動(dòng)力太空探索，旅行者 1 號(hào)已經(jīng)在太空中飛行了 40 多年，而自動(dòng)化技術(shù)與 AI 技術(shù)的加成，則像是開發(fā)了曲率引擎，須臾之間便可完成星際旅行。
司同告訴生輝 SynBio，“對(duì)于單點(diǎn)突變而言，如果一個(gè)蛋白質(zhì)含有 300 個(gè)位點(diǎn)，每個(gè)位點(diǎn)有 19 種突變可能，那么一共需要構(gòu)建約 6000 個(gè)突變體，如果測(cè)試一個(gè)突變體的時(shí)間是半個(gè)小時(shí)，那么就需要小半年的時(shí)間完成。而自動(dòng)化的設(shè)施可以提高‘暴力’破解的效率，如果將構(gòu)建和測(cè)試時(shí)間縮短到 5 秒，那么兩三天就可以完成測(cè)試。然而，如果涉及到蛋白質(zhì)的多點(diǎn)組合突變，就會(huì)造成‘維數(shù)災(zāi)難’”。
生命體的復(fù)雜性程度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于一個(gè)蛋白質(zhì)，生命大分子不同排列組合之后的突變體數(shù)量是以指數(shù)型增長(zhǎng)的，就算有自動(dòng)化技術(shù)的加成，機(jī)器 24 小時(shí)不眠不休，完成時(shí)間也是以年為單位，“所以當(dāng)數(shù)量達(dá)到一個(gè)程度之后，就無(wú)法通過(guò)‘暴力’破解窮盡所有可能了，于是我們引入了 AI 技術(shù)，通過(guò)深度學(xué)習(xí)的方法尋找規(guī)律，可以預(yù)測(cè)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，優(yōu)化實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，無(wú)需檢測(cè)每一個(gè)突變體。”

與近期熱門的 AlphaFold2 類似，人們無(wú)需在現(xiàn)實(shí)世界中合成蛋白質(zhì)，人工智能便可預(yù)測(cè)出十分接近真實(shí)蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，當(dāng)然前提是需要學(xué)習(xí)大量的數(shù)據(jù)。
“以前需要 10 年或 20 年完成的事情，可能一個(gè)月就可以完成。而且研究范式是固定的，可以應(yīng)用到個(gè)性化的需求當(dāng)中，從而降低了合成生物學(xué)進(jìn)入的門檻?！?下游領(lǐng)域或者行業(yè)的人無(wú)需完全掌握合成生物學(xué)的知識(shí)，只要按照標(biāo)準(zhǔn)流程進(jìn)行操作，即可獲得符合需求的菌株。為基礎(chǔ)理論的突破積累數(shù)據(jù)

司同表示，深圳的大設(shè)施無(wú)論從資金投入和規(guī)模上都是獨(dú)一檔，一般來(lái)說(shuō)，并不是所有的設(shè)施都需要集成，也不是所有的設(shè)施都要自動(dòng)化，而公司的設(shè)施設(shè)計(jì)也都會(huì)從具體的需求入手，配備不同的功能。
“深圳大設(shè)施要滿足的是合成生物學(xué)不同方向和層面的需求，而不是只關(guān)注在細(xì)胞工廠層面，而設(shè)施本身也會(huì)隨著學(xué)科發(fā)展而不斷升級(jí)，將來(lái)的目標(biāo)是任何的生物體系的合成生物學(xué)設(shè)計(jì)和改造，無(wú)論是動(dòng)物或者植物，都可以在大設(shè)施里完成。” 司同告訴生輝 SynBio。
以化工行業(yè)發(fā)展的經(jīng)驗(yàn)來(lái)看，無(wú)論是研究或產(chǎn)業(yè)化，從過(guò)程上進(jìn)行分析，所有的過(guò)程都可以拆分成有限個(gè)單元操作，生物系統(tǒng)也是如此，理論上也可以做到標(biāo)準(zhǔn)化和模塊化，這也正是司同團(tuán)隊(duì)在做的事情。
“當(dāng)然，以上只是實(shí)踐層次上的目標(biāo)，更深層次上的需求是解決合成生物學(xué)如何從‘黑箱’走向‘白箱’的問(wèn)題，也就是定量合成生物學(xué)。” 司同表示。
中國(guó)科學(xué)院院士趙國(guó)屏和中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院副院長(zhǎng)、深圳合成生物學(xué)創(chuàng)新研究院院長(zhǎng)劉陳立在近日發(fā)文（點(diǎn)擊直達(dá)：我國(guó)迎來(lái)定量合成生物學(xué)發(fā)展重要契機(jī)）總結(jié)，提出要建設(shè)理論 (理性設(shè)計(jì))、技術(shù) (合成能力)、工程 (自動(dòng)化平臺(tái)) 三者相輔相成的合成生物學(xué)體系，進(jìn)而以此推動(dòng)合成生物學(xué)研究由定性、描述性、局部性的研究，向定量、理論化和整體化的變革。
司同解釋道，“‘暴力’破解加 AI 技術(shù)也有解決不了的情況，這時(shí)候就需要生物學(xué)的理論化和數(shù)學(xué)化的基礎(chǔ)理論突破，需要建立在大數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，更好地處理數(shù)據(jù)、總結(jié)規(guī)律。大設(shè)施提供的是統(tǒng)計(jì)學(xué)的數(shù)據(jù)，而設(shè)施整體框架的建立以及靠直覺或者頓悟的思想提出則需要科學(xué)家的努力。”
據(jù)悉，深圳大設(shè)施建成之后，會(huì)對(duì)全球的科研人員開放，司同表示，大設(shè)施的建立能夠降低合成生物學(xué)研究的門檻，就可以讓更多的人以及技術(shù)參與到其中，共同推進(jìn)合成生物學(xué)的發(fā)展。寫在最后

司同被邀請(qǐng)為合成生物學(xué)競(jìng)賽（以下簡(jiǎn)稱 “競(jìng)賽”）的評(píng)委，競(jìng)賽匯聚頂級(jí)聯(lián)合發(fā)起方，旨在推倒產(chǎn)業(yè)與學(xué)術(shù)之間的 “高墻”，集結(jié)代表現(xiàn)在和未來(lái)的才智，打造中國(guó)合成生物頂級(jí)競(jìng)賽和創(chuàng)新孵化平臺(tái)。
司同認(rèn)為，與不同學(xué)科、行業(yè)的人交流，有助于解決合成生物學(xué)的一些問(wèn)題，“問(wèn)題是釘子，而每個(gè)人手上都有不同的錘子，就會(huì)出現(xiàn)很多解決問(wèn)題的辦法。此外競(jìng)賽的平臺(tái)匯聚了產(chǎn)學(xué)研資政的多方資源，也是一個(gè)非常好的契機(jī)，把不同的要素集聚在一起，產(chǎn)生更多的碰撞?！?/span>