科學(xué)家結(jié)合機(jī)器學(xué)習(xí)方法，開(kāi)發(fā)可預(yù)測(cè)“細(xì)胞分化命運(yùn)”模型，能用于再生治療及癌癥預(yù)測(cè)等

世界上沒(méi)有兩片相同的樹(shù)葉，細(xì)胞也一樣。利用基因表達(dá)研究中的一項(xiàng)重要技術(shù)單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序，可以把數(shù)以十萬(wàn)甚至百萬(wàn)量級(jí)的單個(gè)細(xì)胞分離出來(lái)，對(duì)細(xì)胞里面表達(dá)的所有 RNA 分子進(jìn)行測(cè)序，從而以極高通量和高分辨率揭示細(xì)胞的狀態(tài)和分化轉(zhuǎn)變。然而，目前分析這些單細(xì)胞數(shù)據(jù)的工具主要集中于簡(jiǎn)單的描述和統(tǒng)計(jì)分析，還未有能夠充分推斷并揭示細(xì)胞命運(yùn)轉(zhuǎn)變機(jī)理甚至做出高精度預(yù)測(cè)的方法及模型。

為此，美國(guó)麻省理工學(xué)院（MIT）喬納森·韋斯曼（Jonathan Weissman）課題組和匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)院邢建華課題組聯(lián)合開(kāi)發(fā)了一個(gè)可預(yù)測(cè)細(xì)胞未來(lái)分化命運(yùn)的模型 dynamo（相關(guān)開(kāi)源工具包鏈接: https://github.com/aristoteleo/dynamo-release），該模型還能給出相應(yīng)的發(fā)育方程來(lái)具體解釋導(dǎo)致細(xì)胞最終分化的關(guān)鍵基因及作用機(jī)制。人類(lèi)因此有一天或能實(shí)現(xiàn)“定制”所需的特定細(xì)胞。

2022 年 2 月 1 日，相關(guān)論文以《繪制單細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組矢量場(chǎng)圖》（Mapping transcriptomic vector fields of single cells）為題發(fā)表在 Cell 上，MIT 喬納森·韋斯曼實(shí)驗(yàn)室博士后邱肖杰和匹茲堡大學(xué)邢建華實(shí)驗(yàn)室博士生張衍擔(dān)任共同第一作者，邱肖杰、 邢建華及喬納森·韋斯曼為共同通訊作者。

圖 | 相關(guān)論文（來(lái)源：Cell）

據(jù)了解，dynamo 模型結(jié)合了內(nèi)在 RNA 剪接和 RNA 代謝標(biāo)記動(dòng)力學(xué)來(lái)得出準(zhǔn)確的絕對(duì) RNA 速度，并采用機(jī)器學(xué)習(xí)方法構(gòu)建高維速度矢量場(chǎng)，還結(jié)合微分幾何分析算法來(lái)闡明潛在的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，甚至可以通過(guò)物理里的最小作用量方法來(lái)預(yù)測(cè)細(xì)胞命運(yùn)轉(zhuǎn)變的最優(yōu)路徑和關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，且實(shí)現(xiàn)全基因組基因敲除對(duì)細(xì)胞狀態(tài)和命運(yùn)擾動(dòng)的準(zhǔn)確預(yù)測(cè)。 

該團(tuán)隊(duì)將 dynamo 這個(gè)理論工具應(yīng)用于各種不同的生物過(guò)程，包括預(yù)測(cè)分化的造血干細(xì)胞系的未來(lái)狀態(tài)、揭露出細(xì)胞周期進(jìn)展和與之正交的糖皮質(zhì)激素反應(yīng)、提供了造血干細(xì)胞發(fā)育過(guò)程中幾個(gè)懸而未決的問(wèn)題的可能分子機(jī)制，包括巨核細(xì)胞相對(duì)于其他干細(xì)胞譜系的更早期發(fā)育以及嗜堿細(xì)胞的兩條可能發(fā)育路徑等。

動(dòng) 圖 | 人造血干細(xì)胞分化預(yù)測(cè)動(dòng)畫(huà)（來(lái)源：邱肖杰）

邱肖杰提到，這項(xiàng)研究的重要貢獻(xiàn)在于其超越了之前基于數(shù)據(jù)的描述性方法，首次直接利用高通量數(shù)據(jù)學(xué)習(xí)出了能夠揭示細(xì)胞動(dòng)態(tài)變化過(guò)程的方程。這得益于過(guò)去十年里機(jī)器學(xué)習(xí)方法和單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)日新月異的進(jìn)步。

從一定程度上，這個(gè)工作的重要意義，類(lèi)似于 400 年前天文學(xué)家第谷·布拉赫（Tycho Brahe）的學(xué)生約翰尼斯·開(kāi)普勒（Johannes Kepler）對(duì)其收集的天體運(yùn)動(dòng)大數(shù)據(jù)進(jìn)行分析而得出行星運(yùn)動(dòng)三大定律。隨著實(shí)驗(yàn)方法的進(jìn)一步發(fā)展以及更高通量和精度數(shù)據(jù)的產(chǎn)生，生物學(xué)將同物理學(xué)一般邁進(jìn)一個(gè)更加定量的時(shí)代。

另外，需要特別強(qiáng)調(diào)的是，dynamo 的核心技術(shù)是采用了機(jī)器學(xué)習(xí)和深度學(xué)習(xí)的方法，這些方法特別適合處理大數(shù)據(jù)。但問(wèn)題是，機(jī)器學(xué)習(xí)模型通常被認(rèn)為是一個(gè)“黑箱”。因此，該團(tuán)隊(duì)通過(guò)引入物理學(xué)方面的動(dòng)力系統(tǒng)分析方法，將“黑箱”拆解成一些直觀的、有物理意義且與細(xì)胞發(fā)育相關(guān)的具體變量。

圖 | 研究過(guò)程（來(lái)源：邱肖杰）

不過(guò)，邱肖杰表示，相關(guān)研究論文的發(fā)表并非一帆風(fēng)順。該研究是 2018 年底邱肖杰加入喬納森·韋斯曼實(shí)驗(yàn)室做博士后時(shí)立題，再?gòu)男纬梢粋€(gè)多學(xué)科的完整團(tuán)隊(duì)到最后發(fā)表，總共歷時(shí)近 3 年半的時(shí)間。

而且，在論文審稿過(guò)程中，該團(tuán)隊(duì)也遇到不少困難，他們收到了一些諸如“預(yù)測(cè)不夠令人印象深刻”“新意不夠”等的審稿人評(píng)價(jià)。為此，他們花了 3~4 個(gè)月的時(shí)間進(jìn)行造血發(fā)育的相關(guān)實(shí)驗(yàn)，又花了了另外 4 個(gè)月左右的時(shí)間分析數(shù)據(jù)，在論文中增加了對(duì)不同細(xì)胞轉(zhuǎn)變的預(yù)測(cè)，并基本達(dá)到 85% 的準(zhǔn)確率，論文最終順利被接收。

邱肖杰指出，這項(xiàng)研究的應(yīng)用場(chǎng)景很廣，且不限于具體問(wèn)題，基本能夠用單細(xì)胞測(cè)序研究的生物動(dòng)態(tài)過(guò)程都適用。首先，dynamo 模型可以得出在細(xì)胞變化過(guò)程中發(fā)揮作用的特定基因，并預(yù)測(cè)將來(lái)這個(gè)細(xì)胞會(huì)怎么變化，所以可用于臨床上的重大疾病診斷，如只需提取患者的一點(diǎn)細(xì)胞就可以分析預(yù)測(cè)其得癌癥的概率及病發(fā)時(shí)間等。

其次，dynamo 模型能夠?qū)Σ煌煅?xì)胞之間轉(zhuǎn)變所需要的途徑進(jìn)行預(yù)測(cè)，可用于再生醫(yī)療。例如，人在皮膚燒傷時(shí)，研究人員可以將其他部位細(xì)胞轉(zhuǎn)變成皮膚細(xì)胞來(lái)進(jìn)行康復(fù)治療；對(duì)待精神類(lèi)疾病患者，研究人員可以將其大腦中的膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)變成神經(jīng)細(xì)胞來(lái)緩解病癥。

該團(tuán)隊(duì)稱(chēng)，后續(xù)他們希望把 dynamo 模型與空間組織、蛋白質(zhì)的表達(dá)和表觀遺傳及更多領(lǐng)域整合起來(lái)，作進(jìn)一步的研究。此外，他們將嘗試使用這個(gè)工具解決更為具體的生物問(wèn)題，如衰老的防止，即把一個(gè)老年細(xì)胞變回年輕時(shí)的狀態(tài)。值得注意的是，邱肖杰最近還利用 dynamo 幫助科技前沿機(jī)構(gòu)華大基因分析其大視場(chǎng)高精度的空間基因組學(xué)方法 Stereo-seq(https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.01.17.427004v3)，相關(guān)研究論文不久后會(huì)在 Cell 刊出。

圖 | 邱肖杰（來(lái)源：邱肖杰）

據(jù)了解，邱肖杰是湖南人，本科畢業(yè)于長(zhǎng)春工業(yè)大學(xué)，隨后分別在華東師范大學(xué)和華盛頓大學(xué)獲得碩士和博士學(xué)位，目前在 MIT 攻讀博士后。此外，現(xiàn)在他已經(jīng)開(kāi)始在美國(guó)申請(qǐng)教授職務(wù)，并希望在將來(lái)建立一個(gè)結(jié)合機(jī)器學(xué)習(xí)、單細(xì)胞技術(shù)和系統(tǒng)生物學(xué)的實(shí)驗(yàn)室。

最后他談到，這項(xiàng)研究雖然屬于生物學(xué)領(lǐng)域，但還需要結(jié)合物理方面的學(xué)科知識(shí)，而他不是學(xué)物理出身。幸運(yùn)的是，他遇到了論文的通訊作者之一的匹茲堡大學(xué)邢建華教授。邢建華所在的課題組長(zhǎng)期以來(lái)一直在用數(shù)學(xué)和物理的思維及手段解決生物學(xué)問(wèn)題，包括細(xì)胞分化的認(rèn)識(shí)與調(diào)控方面。

隨后，又有張衍加入到研究中。張衍的數(shù)理功底特別好，做了許多模型上的工作，幫助加快了整個(gè)研究過(guò)程的推進(jìn)速度。

邱肖杰表示，“合作很重要，現(xiàn)在幾乎沒(méi)有通才，只有合作才能把研究做得更快和更加深入?！?/span>

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支持：熊岳城

參考：

1.Xiaojie Qiu et al. Mapping Transcriptomic Vector Fields of Single Cells. Cell（2022）https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.12.045