以嬰兒囟門閉合為靈感，中國科學(xué)家發(fā)明“自生長”骨骼機(jī)器人！可用于制備骨愈合的新型電活性材料

近日，浙江桐鄉(xiāng)女生曹丹鳳模擬自然骨骼的生長，造出可獨(dú)立發(fā)育骨骼的微型機(jī)器人。
當(dāng)一種電活性聚合物與骨骼發(fā)育中的重要生物分子相結(jié)合，即可制備這種機(jī)器人。當(dāng)它受到刺激時(shí)，即可“復(fù)制”人體骨骼的自然過程，并形成具有多種配置的骨骼。
2021 年 12 月 7 日，相關(guān)論文以《自創(chuàng)骨骼的生物混合可變剛度軟執(zhí)行器》（Biohybrid Variable-Stiffness Soft Actuators that Self-Create Bone）為題發(fā)表在 Advanced Materials 上。曹丹鳳擔(dān)任一作，目前她正在瑞典林雪平大學(xué)應(yīng)用物理專業(yè)讀博四。

該研究由瑞典林雪平大學(xué)和日本岡山大學(xué)的合作團(tuán)隊(duì)完成，他們開發(fā)出一種可采用不同形式進(jìn)行自我硬化的材料組合。這種柔軟型材料，經(jīng)過短時(shí)間培養(yǎng)后能形成骨骼的最初形態(tài)——羥基磷灰石。相比此前材料，此次新形成的礦化材料具有更堅(jiān)硬的特性。
曹丹鳳表示，該材料的研究基礎(chǔ)，來自日本岡山大學(xué)研究人員之前開發(fā)的新型骨骼生成材料。該校的上岡宏（Hiroshi Kamioka）和埃米利奧·哈拉（Emilio Satoshi Hara）發(fā)現(xiàn)這種材料可在很短時(shí)間內(nèi)發(fā)生礦化行為，僅需要兩天即可形成礦化結(jié)構(gòu)，而其他骨骼促進(jìn)因子則需至少兩到三周甚至一個(gè)多月。
此時(shí)，曹丹鳳的導(dǎo)師艾德文·加戈（Edwin Jager）正好來到日本岡山大學(xué)訪問，當(dāng)他得知該材料的優(yōu)異特性時(shí)，想著能否將這一優(yōu)異性與他之前所做的聚吡咯驅(qū)動(dòng)器相結(jié)合，利用聚吡咯的導(dǎo)電性和驅(qū)動(dòng)性去擴(kuò)展材料應(yīng)用領(lǐng)域。

于是加戈與哈拉開始合作這一項(xiàng)目。這時(shí)，曹丹鳳申請了加戈的博士生，自此開始接手。

該技術(shù)由基礎(chǔ)藻酸鹽水凝膠組成。一方面，她和團(tuán)隊(duì)制備了一種電活性聚合物，當(dāng)施加低電壓時(shí)，它會(huì)改變其體積，導(dǎo)致凝膠向特定方向彎曲。在凝膠的另一側(cè)，將參與骨骼發(fā)育的細(xì)胞中的生物分子貼在上面。當(dāng)生物分子在體內(nèi)遇到正確的環(huán)境時(shí)，它們將開始礦化并變硬，從而形成一個(gè)支架，允許額外的骨骼生長。

回顧研究過程，曹丹鳳表示最初她用普通水凝膠吸附一定量的吡咯單體，通過原位聚合來制備聚吡咯驅(qū)動(dòng)器。

由于聚吡咯的特殊驅(qū)動(dòng)能力，讓驅(qū)動(dòng)器能在施加弱電壓時(shí)產(chǎn)生體積改變，從而促使微型機(jī)器人向一個(gè)方向彎曲以實(shí)現(xiàn)驅(qū)動(dòng)目的。
但是曹丹鳳后來發(fā)現(xiàn)，在水凝膠淺表面形成的一層聚吡咯層，會(huì)在之后變得非常脆，這樣的力學(xué)強(qiáng)度根本無法進(jìn)行后續(xù)實(shí)驗(yàn)。

后來，她在一篇文獻(xiàn)上偶然看見有學(xué)者采用海藻酸鈉凝膠，將吡咯單體采用電化學(xué)合成的方法，穿透海藻酸鈉凝膠層并可以形成良好結(jié)合的能力，并能獨(dú)立于工作電極的柔性驅(qū)動(dòng)器。

基于此，曹丹鳳終于定下驅(qū)動(dòng)器的基礎(chǔ)。然后，她將日本岡山大學(xué)的生物納米材料，加入到該海藻酸鈉水凝膠驅(qū)動(dòng)器中，進(jìn)行下一步生物材料生長實(shí)驗(yàn)。

在后面的實(shí)驗(yàn)中，她又驚喜地發(fā)現(xiàn)這種生物納米材料在礦化后所引起的硬化結(jié)果，不僅生成了原先它本身所具有的礦化物質(zhì)，更意外的是這種礦化所帶來的硬質(zhì)礦物，導(dǎo)致驅(qū)動(dòng)器的驅(qū)動(dòng)行為受到限制。
于是，曹丹鳳決定將該生物材料驅(qū)動(dòng)器的應(yīng)用進(jìn)行拓寬。如果說最初的生物納米材料凝膠驅(qū)動(dòng)器只是一種簡單的“手動(dòng)微型機(jī)器人的話，那么經(jīng)過進(jìn)一步延伸之后的“微型機(jī)器人”就變成了具有可調(diào)整的“智能微型機(jī)器人。

因此，曹丹鳳決定將這種海藻酸鈉水凝膠進(jìn)行圖案化，使其具有可控的方向驅(qū)動(dòng)性。然而，設(shè)計(jì)之初總是非常美好，但是在實(shí)施海藻酸鈉水凝膠的圖案化的過程中，卻經(jīng)歷了非常迷茫的一段時(shí)間。

期間，她也嘗試使用一些很容易進(jìn)行圖案化、用紫外就可聚合的水凝膠，但是這些水凝膠并不符合可有效展示生物礦化前后的機(jī)械強(qiáng)度改變所帶來的驅(qū)動(dòng)變化的要求，從而導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)一直停滯不前。

在多次嘗試之后，曹丹鳳在一篇文獻(xiàn)中發(fā)現(xiàn)了對海藻酸鈉凝膠的圖案化方法。后來，她繼續(xù)使用海藻酸鈉凝膠作為基質(zhì)，結(jié)合之前的聚吡咯合成方法，成功制備出智能化方向可控的骨骼生長驅(qū)動(dòng)器。
研究中，她設(shè)計(jì)出兩種比較基礎(chǔ)的圖案化，一種是水平交替分布的圖案，這種圖案化的方式能讓驅(qū)動(dòng)器實(shí)現(xiàn)半圓卷曲的驅(qū)動(dòng)，也是她接下來用于骨骼包覆實(shí)驗(yàn)的圖案。

另一種圖案則是 45° 傾斜圖案，它能讓驅(qū)動(dòng)器實(shí)現(xiàn)螺旋扭曲驅(qū)動(dòng)。這種可控的方向驅(qū)動(dòng)性，只需要在驅(qū)動(dòng)初期施加弱電壓就能實(shí)現(xiàn)對骨頭的調(diào)控包包覆。而在后續(xù)生物礦化和骨骼形成過程中，無需能量提供即可維持該包覆狀態(tài)。

這種具有優(yōu)良生物礦化的材料，結(jié)合了海藻酸鈉優(yōu)良的生物相容性，讓驅(qū)動(dòng)器能很好地和損傷骨骼，形成良好的粘結(jié)和生長結(jié)合。最后，在凝膠礦化和硬化之后，該驅(qū)動(dòng)器可穩(wěn)定附著在骨頭上，并進(jìn)一步生長。

通過將材料浸入細(xì)胞培養(yǎng)基中，曹丹鳳展示了概念驗(yàn)證，該驗(yàn)證旨在模擬細(xì)胞在體內(nèi)遇到的環(huán)境。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，培養(yǎng)基中的鈣和磷刺激生物分子開始硬化和礦化。
潛在應(yīng)用之一是骨愈合
對于成果轉(zhuǎn)化，曹丹鳳說她感興趣的潛在應(yīng)用之一是骨愈合。具體來說，由電活性聚合物賦予強(qiáng)度和流動(dòng)性的柔軟材料，可在復(fù)雜的骨折中移動(dòng)到腔中并展開。

一旦材料硬化，就會(huì)帶來新骨骼形成的基礎(chǔ)。她說：“將來所希望的可能性用途是，治愈復(fù)雜的骨折或用于柔軟的微型機(jī)器人。比如，可通過一根小針頭將微型驅(qū)動(dòng)器注射到體內(nèi)，當(dāng)機(jī)器人在指定位置展開、并包裹住所需要修復(fù)的骨頭，即可讓骨頭結(jié)合并形成骨骼，從而實(shí)現(xiàn)復(fù)雜損傷骨頭的定點(diǎn)修復(fù)功能。

接下來，曹丹鳳將繼續(xù)研究材料組合的特性、以及它和活細(xì)胞一起工作的原理，希望借此了解更多關(guān)于生物相容性的信息。同時(shí)也會(huì)將驅(qū)動(dòng)器做到微米級別，實(shí)現(xiàn)真正的體內(nèi)骨修復(fù)。
據(jù)介紹，曹丹鳳生于 1991 年。本科畢業(yè)于四川農(nóng)業(yè)大學(xué)，碩士畢業(yè)于吉林大學(xué)。
讀碩期間，曹丹鳳研究的是聚氨酯合成，即做口腔修復(fù)材料。她表示：“可能這確實(shí)不是熱門領(lǐng)域，它不能讓我們發(fā)頂級期刊，但是導(dǎo)師讓我們知道，科研是為了發(fā)展，雖然這個(gè)領(lǐng)域很小眾，這個(gè)領(lǐng)域很冷門，但是它真的在我們的努力下一點(diǎn)一點(diǎn)地在實(shí)現(xiàn)應(yīng)用。這才是科研的初心！”

而現(xiàn)在，作為一名博四研究生，她依然在另一個(gè)小眾冷門的領(lǐng)域努力著，做著導(dǎo)師加戈自 2000 年就已啟動(dòng)的研究。

曹丹鳳說：“曾經(jīng)我也迷茫過，不知道這個(gè)領(lǐng)域的研究到底能為社會(huì)發(fā)展做什么。這時(shí)在加戈的帶領(lǐng)和指導(dǎo)下，讓我知道可以進(jìn)行跨領(lǐng)域的拓寬?？梢哉f，每個(gè)領(lǐng)域都能以另一種方式在另一個(gè)地方找到發(fā)光發(fā)熱的點(diǎn)。

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參考：
1、Cao, D., Martinez, J. G., Hara, E. S., & Jager, E. W. (2021). Biohybrid Variable‐Stiffness Soft Actuators that Self‐Create Bone. Advanced Materials,2107345.https://doi.org/10.1002/adma.202107345