葛蘭素史克研發(fā)世界第一針瘧疾疫苗，相比此前方案接種四次后瘧疾死亡人數減少約70%

這些數字很可怕，但我們終于有理由樂觀了。2021 年 10 月，世界衛(wèi)生組織（WHO）批準了葛蘭素史克公司（GlaxoSmithKline）的瘧疾疫苗，稱為 RTS,S 或 Mosquirix 。這是世界上第一種針對這種致命疾?。ǒ懠彩且环N通過感染了瘧原蟲的按蚊雌蚊叮咬傳播給人類的疾病）的疫苗。另外，與輝瑞制****公司合作開發(fā)以 mRNA 為基礎的新型冠狀病毒疫苗的德國生物技術公司 BioNTech 計劃從  2022 年開始進行瘧疾疫苗的臨床試驗。

WHO 的批準為在非洲大規(guī)模推廣  Mosquirix  鋪平了道路。這也是第一種針對任何類型寄生蟲的疫苗，能更好地對抗瘧疾，也標志著對抗其他數十種熱帶疾病。據估計，目前有超過 20 億 人感染了寄生蟲。但是微生物學家多年來一直在徒勞地嘗試開發(fā)可以預防感染或再感染的疫苗。瘧疾疫苗的成功證明了這是可能的。

寄生蟲是一種微小的多細胞動物，會比大多數病毒和單細胞病原體的基因組大 500 到 1000 倍。這使得它們在受到免疫反應的挑戰(zhàn)時以各種方式發(fā)生變異。特別是瘧疾，它是偽裝的高手。在其生命周期的后期，它可以在其表面顯示 60 種不同的蛋白質中的任何一種，并根據需要進行切換，以逃避免疫系統(tǒng)的檢測。

約翰·霍普金斯瘧疾研究所副主任福蒂尼·辛尼斯（Photini Sinnis）說：“我們基本上是在應對進化最偉大的沖擊——這些東西比我們更了解我們自己。它們已經知道如何去做它們需要做的事情。它們有足夠大的基因組，可以真正操縱我們的免疫系統(tǒng)，從而成功地生活在我們體內?！?/span>

事實上，自 1987 年以來一直在測試的新型瘧疾疫苗并不是特別有效。在肯尼亞、馬拉維和加納的一項涉及 80多 萬名兒童的試點測試中，它在第一年預防重癥瘧疾方面的有效性僅為 50%，而且隨著時間的推移，其有效性急劇下降（相比之下，三劑量脊髓灰質炎疫苗預防感染的有效性為 99%）。一旦寄生蟲在人體血細胞中站穩(wěn)腳跟，它就會相對失效，因此疫苗必須在感染后立即將其中和。

盡管如此，科學家們相信他們已經找到了一種值得使用的治療方案。它需要在5個月至17個月之間接種三次，在第三次接種后 12 至 15 個月再接種第四次。一項臨床試驗表明，與現有的瘧疾控制措施（包括經殺蟲劑處理的蚊帳和在雨季使用的預防性****物）相結合，與那些僅接受現有預防性****物的兒童相比，該方案可以使瘧疾死亡人數減少約 70%。

哈佛大學公共衛(wèi)生學院的免疫學家、瘧疾專家戴恩·沃思（Dyann Wirth）說：這將拯救生命。

奇怪的融合

幾十年來，疫苗接種通常通過將人暴露于一種弱的或滅活病原體中來起作用，這種病原體強到足以在免疫系統(tǒng)中敲響警鐘，使身體對它建立防御，但又不足以使人生病。

辛尼斯說，對瘧原蟲采取這種方法的早期努力受到了在實驗室培養(yǎng)瘧原蟲的困難和許多其他后勤問題的阻礙。在 20 世紀 80 年代，研究人員開始探索一種全新的瘧疾疫苗方法。該方法不需要整個寄生蟲，而只需要寄生蟲的一小部分。

科學家們在瘧原蟲進入人體后，首先發(fā)現了瘧原蟲表面的蛋白質——免疫系統(tǒng)可以識別和攻擊的目標。他們發(fā)現，為了增強免疫反應，必須添加額外的成分。

選擇這些額外的免疫刺激成分，也就是佐劑，并將其與瘧疾蛋白結合，構成了一項科學挑戰(zhàn)。一些免疫學家認為，為了預防自身免疫疾病甚至過敏，人類免疫系統(tǒng)有多種安全機制，旨在防止它不必要地攻擊無關或無害的蛋白質。

20 世紀 90 年代，一個來自華盛頓沃爾特里德陸軍研究所的團隊和****企 SmithKline Beecham Biologicals（最終成為葛蘭素史克公司的一部分）研制出了一種不同尋常的混合物。這種 Mosquirix 疫苗含有單一蛋白質的副本，在瘧原蟲的早期階段，這種蛋白質會在瘧原蟲的表面散布；該蛋白與乙型肝炎表面抗原融合。然后再與佐劑結合，佐劑包括從一種稀有的智利樹樹皮中提取的一種物質和從沙門氏菌中提取的解毒脂質分子。據辛尼斯稱，沙門氏菌是一種有毒成分，通常會導致免疫系統(tǒng)“失?！保∕osquirix 混合物的其他部分仍然是專利產品）。

這種奇怪的融合似乎起到了作用。

1997年，在《新英格蘭醫(yī)學雜志》上發(fā)表的一項針對少數人的研究中，一個由沃爾特里德醫(yī)院（Walter Reed）和葛蘭素史克公司（GSK）的科學家組成的研究團隊證明，7名接種疫苗后接觸寄生蟲的志愿者中的 6 名受到了疫苗保護。這一結果令人鼓舞。然而，之后又花了 10 年時間在兒童身上測試疫苗的安全性，并確認在瘧疾流行地區(qū)對幼兒的有效性；直到 2009 年，一項在7個非洲國家的大約 15000名兒童中進行的人體試驗才開始。

該試驗于 2014 年結束，試驗數據顯示疫苗是有效的。接受疫苗的女孩中只有一小部分患上了細菌性腦膜炎，除此之外，死于其他原因的女孩總數也略有上升。盡管這些數字低于統(tǒng)計顯著性水平，但是一些人擔心，如果疫苗在撒哈拉以南非洲大規(guī)模部署，會出現更多的問題。

歐洲監(jiān)管機構提供了“積極的科學意見”，表示他們對疫苗應得到WHO的批準感到滿意。世界上許多最大的慈善組織在同意為大規(guī)模疫苗接種工作提供資金之前，都會征求WHO的意見。WHO官員要求提供更多證據來證明這種疫苗的益處，并更好地評估在撒哈拉以南非洲地區(qū)的社區(qū)采用多針疫苗方案的可行性。撒哈拉以南的非洲地區(qū)缺乏許多發(fā)達國家所擁有的醫(yī)療和交通基礎設施。

加納的試點項目于 2019 年開始，涉及對 5 月及以上大的兒童的 4 劑劑量計劃。這項工程的巨大規(guī)模打消了人們對安全的疑慮。重癥瘧疾總體減少了30%。該方案表明，接種計劃可以很容易地利用已有的公共衛(wèi)生基礎設施，來接種麻疹等其他兒童疾病的疫苗。

哈佛大學的沃思和其他人表示，Mosquirix 的批準向投資者和基金會發(fā)出了一個強有力的信號：大多數科學家依靠這些機構的資助來尋找針對瘧疾和其他寄生蟲疾病的更有效的疫苗，而且也有早期科學成功的跡象。

例如，位于華盛頓特區(qū)的喬治華盛頓大學的微生物學家杰弗里·貝托尼（Jeffrey Bethony）和大衛(wèi)·迪默特（David Diemert）開發(fā)了一種疫苗，目前正在烏干達進行二期試驗。該疫苗使用同樣的技術。
與此同時，新冠病毒 mRNA 疫苗的成功對于 BioNTech 正在開發(fā)的新型瘧疾疫苗來說可能是個好兆頭。像公司的新冠病毒疫苗一樣，這種瘧疾疫苗將人體暴露于信使 RNA 的合成片段。這種單鏈分子被人體細胞吸收，并促使內部的分子機器開始大量生產定制的、完全無害的病原體表面蛋白質副本。這些無害的蛋白質隨后會在免疫系統(tǒng)中觸發(fā)警報，導致免疫系統(tǒng)產生保護性的免疫細胞大軍，能夠識別并抵御真實病毒。

美國國立衛(wèi)生研究院國家過敏和傳染病研究所細胞免疫部門負責人、疫苗和瘧疾專家羅伯特·塞德（Robert Seder）說：“很明顯，GSK 疫苗還有改進的空間。我們的目標是讓疫苗在生命的頭幾年有更高水平的保護?！?/span>

這是一個特別的挑戰(zhàn)，因為瘧疾寄生蟲有幾個不同的生命階段，每個階段對免疫系統(tǒng)來說都是不同的。

戰(zhàn)勝瘧疾并不容易，特別是在寄生蟲生命周期的后期。但隨著現代分子生物學工具的不斷進步，我們終于有理由相信，這種給人類帶來如此多痛苦的寄生蟲將無法永遠躲避我們。

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