無線生醫(yī)微機電C-反應(yīng)蛋白感測系統(tǒng)設(shè)計

　　生醫(yī)即時看護無線感測網(wǎng)絡(luò)為一種提升人類生活品質(zhì)的技術(shù)。在大多數(shù)先進國家中，心血管疾病眾多死因之首，近年來血液中CRP濃度被發(fā)現(xiàn)與心血管疾病有相當程度的關(guān)聯(lián)，故本作品將針對與CMOS相容微機電制程之CRP感測器結(jié)合無線生醫(yī)系統(tǒng)單晶片，達成無線傳輸CRP濃度之量測與分析。

　　隨著科技進步，人們也越來越重視生活品質(zhì)的提升。生醫(yī)即時看護無線感測網(wǎng)路即為一種提升人類生活品質(zhì)的技術(shù)。在大多數(shù)先進國家中，心血管疾病為眾多死因之首，對于現(xiàn)代人來說，檢測此類疾病對維護健康相當重要。近年來血液中CRP濃度被發(fā)現(xiàn)與心血管疾病有相當程度的關(guān)聯(lián)，是檢驗此類疾病的新指標。

　　近年來，感測生物分子的生物晶片技術(shù)正廣泛的被研究。至目前為止，螢光式的生物感測技術(shù)是最常見的方式[1]。但是此技術(shù)需要復(fù)雜的利用染色劑示出生物分子及昂貴的螢光分析設(shè)備[2]。另一方面，利用微懸臂梁(microcantilevers)隨著分子鍵結(jié)而彎曲的方式來感測DNA也被證實[3]。此技術(shù)開啟了不需任何標定物(label-free)的檢測方法及高效能檢測，而且能與CMOS半導(dǎo)體制程整合。然而，對大多數(shù)臨床應(yīng)用而言，與疾病相關(guān)的蛋白質(zhì)生物標志(biomarkers)的檢測更為重要[4]。事實上，蛋白質(zhì)為人體血液中最大量的生物巨分子且具有龐大的生物功能多樣性。最重要的，蛋白質(zhì)是生命科學(xué)中最關(guān)鍵的資訊捷徑。以生物功能的觀點來看，蛋白質(zhì)可以催化生化反應(yīng)、傳送及儲存養(yǎng)分，并可提供對病毒及細菌入侵保護及傳送生物訊號。

　　當基于微懸臂梁方式對臨床有關(guān)的蛋白質(zhì)生物鑒定被提出后[4.5]，其所使用的微懸臂梁只能使用強酸來解離所偵測的蛋白質(zhì)以達到重復(fù)使用的目的，這對于可攜式、穿戴式甚至是植入式，使用相當不便。在之前，我們發(fā)現(xiàn)免疫學(xué)上非專一性與疾病有關(guān)的蛋白質(zhì)可利用電的方式將其移除[6.7]，如此可提高其重復(fù)使用的安全性。

　　此外，持續(xù)的臨測使用者在一般生活情況下的健康狀態(tài)對增進他們的生活品質(zhì)是有相當大的幫助，所以生物感測器結(jié)合無線傳輸是必要的。在緊急情況下，例如疫區(qū)及災(zāi)區(qū)，遭受病毒、颶風(fēng)、地震或海嘯時，與可攜及無線傳輸能力結(jié)合的“超級醫(yī)院”(beyond-hospital)將是非常重要的醫(yī)療資源。

　　C-反應(yīng)蛋白(C-Reactive Protein; CRP)，是一種由肝臟生成出來的特殊蛋白，當體內(nèi)有急性炎癥、細菌感染、組織的破壞、惡性腫瘍時，很快就會出現(xiàn)，而治療時，又很快就消失，是一種急性期反應(yīng)蛋白(acute phase reactant protein)；在正常人體血清中的濃度小于1mg/ml，而當某些急性病癥發(fā)生時，其濃度可能躍升至數(shù)百倍。

　　在大多數(shù)先進國家中，心血管疾病為眾多死因之首，對于現(xiàn)代人來說，檢測此類疾病對維護健康相當重要。近年來血液中C-反應(yīng)蛋白濃度被發(fā)現(xiàn)與心血疾病有相當程度的關(guān)聯(lián)，是檢驗此類疾病的新指標[8]。故本作品將針對與CMOS相容微機電制程之CRP感測器結(jié)合無線生醫(yī)系統(tǒng)單晶片，達成無線傳輸CRP濃度之量測與分析。

　　C-反應(yīng)蛋白感測器設(shè)計

　　CRP感測器結(jié)構(gòu)的制程如下所述：首先將0.6微米厚的氮化矽沉積在矽基CRP感測器結(jié)構(gòu)的制程如下所述：首先將0.6微米厚的氮化矽沉積在矽基板上，再根據(jù)微機電技術(shù)產(chǎn)生V字型的微機電微懸臂梁。其尺寸是根據(jù)彈力常數(shù)及懸臂梁在溶液中之流場分析做最佳化，其感測器SEM照片如(圖1)。

　　因CRP抗體(Anti-CRP)無法直接連接在氮化矽上，故需鍍上鉻(Cr)/金(Au)，而使bio-linker一端可與金鍵結(jié)，另一端則可與CRP抗體鍵結(jié)，CRP感測器的結(jié)構(gòu)如(圖2)(a)。CRP與antiCRP結(jié)合后造成CRP感測器中的微懸臂梁彎曲，如(圖2)(b)所示。微懸臂梁彎曲的量可經(jīng)由光學(xué)雷射反射后角度的變化量來量測。

　　系統(tǒng)實驗設(shè)置

　　系統(tǒng)實驗設(shè)置如圖3，其利用高乙烷-矽氧烷(poly-dimethyl-siloxane：PDMS)形成兩個微流道及一個反應(yīng)的溶液室罩在微懸臂梁上，如圖4。溶液是由注射幫浦注入以產(chǎn)生反應(yīng)。而反應(yīng)后微懸壁梁彎曲造成雷射角度的偏移由位置感測器(position sensitive detector；PSD)將偏移量轉(zhuǎn)換成電信號。此電信號經(jīng)由一無線生醫(yī)芯片將資料傳送到遠端控制器，然后將資料傳入個人電腦。

　　無線生醫(yī)SoC(Bio-Medical Wireless SoC)

　　為了達成無線C-反應(yīng)蛋白感測系統(tǒng)可攜式及省電的目標，需要一無線生醫(yī)SoC(BMW SoC)，其中整合了射頻電路、模擬電路及數(shù)字電路于同一晶片上，使用標準金氧半互補式(CMOS)制程，完成一無線生醫(yī)系統(tǒng)SoC

　　無線生醫(yī)芯片系統(tǒng)架構(gòu)方塊圖如(圖5)。此芯片可分成三部分：

　　(1)感測器端模擬積體電路(含前置放大器及模數(shù)轉(zhuǎn)換器)；

　　(2)前端射頻收發(fā)機(ASK收發(fā)機)；

　　(3)微控制單元(含記憶體)。

　　無線生醫(yī)芯片照片如(圖6)所示。

　　無線生醫(yī)微機電C-反應(yīng)蛋白感測器量測結(jié)果

　　經(jīng)由無線傳輸所量測到不同濃度之CRP，其產(chǎn)生的不同偏移量對時間的關(guān)系如(圖7)。為了證明此偏移量是由CRP-antiCRP鍵結(jié)所造成的，將100mg/mL濃度的CRP加入無antiCRP的系統(tǒng)中，可得到無偏移量的結(jié)果。另外，當把系統(tǒng)中的CRP用高濃度(1mg/mL)的BSA(bovine serum albumin)取代時，可得到無偏移量的結(jié)果，如此可驗證其專一性。由(圖7)可知，在一般情況下(1~500mg/mL)，此系統(tǒng)都能明確的量測出其濃度范圍。

　　傳統(tǒng)來說，抗體原的鍵結(jié)只能用強酸使其分離，如(圖8)。我們提出一種使用低頻(0.2Hz)的振幅為1V的交流信號，加在微懸臂梁四周的鎳電極及其本身的金電極上，如(圖9)。(圖10)顯示出在加電場前與加電場后微懸臂梁可恢復(fù)到原來的位置，表示其CRP與antiCRP已分離。如此便可重復(fù)使用此CRP感測器。由實驗結(jié)果得知，至少可重復(fù)使用6次以上。

　　雖然此項研究使用氦氖激光、反射鏡及透鏡等光學(xué)元件在此系統(tǒng)上，可用半導(dǎo)體雷射及微透鏡(microlenses)等整合于一臺CD player大小的機器中，并可將PDMS布于其上。此CD player大小的體積，便可達成可攜式的目標。

　　更進一步，因氮化矽制程為CMOS半導(dǎo)體標準制程，故可將微懸臂梁感測器與無線電路整合成一個SoC，達到縮小體積降低成本的目標。在未來，利用懸臂梁對壓阻的壓力變化來產(chǎn)生輸出電壓變化的方式亦可取代利用光的量測方式，如(圖11)為最新一代的整合CRP微懸臂梁感測器及無線電路系統(tǒng)單晶片，將可真正達到微小化甚至可朝向植入式的目標。

　　結(jié)語

　　一個可不需任何標定物CRP檢測之無線生醫(yī)微機電感測系統(tǒng)已成功的驗證。此感測器針對心血管疾病臨床相關(guān)的CRP濃度可在短時間內(nèi)偵測。我們也提出使用電的方式移除CRP已證明可達到安全及重復(fù)使用。

　　此CMOS相容的CRP感測器提供了將生醫(yī)感測器整合朝向SoC發(fā)展的潛力。另外，在2006年1月的Solid-State Circuits期刊中報道，一篇標題為Solid-State Circuits Conference Features Multimedia for a Mobile World也提及了此項研究成果開啟了全新的簡便的可攜式或穿戴式健康監(jiān)控的應(yīng)用。本研究成果已發(fā)表于2006年國際固態(tài)電路會議(2006 International Solid-State Circuits Conference)。(本文選自臺灣零組件雜志)

　　參考文獻：

　　1.G.Hardiman,Pharmacogenomics5,487(2004).

　　2.N.Gemma,S.0'uchi,H.Funaki,J.Okadaand and S.Hongo,IEEE Int .Solid-State Circuits Conf. Dig.Tech.Papers,560(2006).

　　3.J.Fritz，M.K.Baller，H.P.Lang，H.Rothuizen，P.Vettiger，E.Meyer，H.-J.Guntherodt，Ch. Gerber，J.K.Girnzewski，Science，288,316 (2000).

　　4.G.Wu,R H.Datar, K.M.Hansen, T.Thundat, R. J.Cote, and A.MaJumdar, Nature Biotech., 19, 856(2001).

　　5.Y.Arntz, J.D.Seelig, H.P.Lang,J.Zhang, P. Hunziker, J.P.Ramseyer, E.Meyer, M.Hegner, and Ch.Gerber, Nanotechnology, 14,86(2003).

　　6.R-Z Hwang,L-S.Huang,H.-S.Chang, C.-W.Wu, H.-C.Tien, S.Lin,and A.S.-Y.Lee, Proc.lEEE int. Conf.on Micro Electro Mechanical Systems, 798(2005).

　　7.C.H.Chen R, -Z.Hwang, L.-S.Huang, S.Lin, H.C.Chen, Y.C.Yang, Y.T.Lin,S.A.Yu,Y.H- wang, N-K.Chou and S.-S.Lu,IEEE int.solid- State Circuits Conf.Dig.Tech.Papers,562 (2006).

　　8.G.J.Blake,N.Rifai,J.E Buring,P.M Ridker,Circulation,108,2993(2003).

　　9.M.A.M.Ramadan,A.K.Shrive, D.Holden, D.A.A.Myles, J.E.Volanakis,L J.DeLucasd, and T.J.Greenhougha Acta Cryst.,58,992(2002)