美國愛因斯坦醫(yī)學院研發(fā)阿爾茨海默癥實驗性****物,可清除有害淀粉樣蛋白
阿爾茲海默癥是一種神經退行性疾病,多發(fā)于七十歲以上老年人,臨床表現(xiàn)為記憶障礙、失語、失認、失用、視空間技能損害、執(zhí)行功能障礙以及人格和行為改變等。
阿爾茲海默癥的病理學改變表現(xiàn)為腦內的神經元纖維纏結以及淀粉樣蛋白沉積(如 β- 淀粉樣蛋白、Tau 蛋白)。
臨床上用于治療阿爾茲海默癥的手段主要是:1)增強大腦中的膽堿能神經傳遞或提高腦內乙酰膽堿水平;2)保護神經細胞免受 Aβ 誘導的細胞損傷和凋亡。然而,這些治療手段只能緩解癥狀,減緩病程的發(fā)展,不能達到徹底治愈患者的目的。
針對此,美國愛因斯坦醫(yī)學院(Albert Einstein College of Medicine)的研究團隊研發(fā)出了一種針對發(fā)病機制來有效控制癥狀的****物。這種****物能激活細胞本身的 “清潔機制”,從而清除有害的淀粉樣蛋白。該研究在 4 月 22 日發(fā)表在《細胞》雜志上。
這項研究的共同負責人安娜?瑪麗亞?庫爾沃(Ana Maria Cuervo)是愛因斯坦老年研究所的聯(lián)合主任。
她表示:“雖然大多數(shù)情況下,小鼠模型得到的研究成果并不一定能直接搬用到人類身上,但在小鼠模型上發(fā)現(xiàn)的阿爾茨海默癥發(fā)病機制,即細胞內‘清潔能力’下降,是極具有臨床參考意義的。這一研究發(fā)現(xiàn)讓我們非常興奮,它表明了我們的實驗****物很有可能對人類也同樣有效。”
“細胞清潔”,即細胞自嗜(autophagy),是細胞吞噬降解自身蛋白或細胞器的過程。本研究的通訊作者庫爾沃在細胞自噬領域的研究已經有很多年了,早在 20 世紀 90 年代,她發(fā)現(xiàn)了一種分子伴侶介導的自噬(chaperone-mediated autophagy,CMA)。截止到目前, 她已經發(fā)表了 200 篇關于 CMA 的論文。
事實上,人類細胞中 CMA 水平并不是一成不變的,它會隨著年齡的增長逐漸降低。這就會導致本該被清除的蛋白質累積在細胞中,最終聚團結塊損害細胞的正常功能。
這項研究發(fā)現(xiàn)神經元中的 CMA 水平降低導致了阿爾茨海默癥的發(fā)生。因此,從這個角度來說,只要能上調 CMA 水平, 就能治療阿爾茨海默癥。
首先,為了考察神經元 CMA 水平降低是否會導致阿爾茨海默癥,庫爾沃團隊構建了一種神經元特異性 CMA 功能缺失的基因敲除小鼠模型。
果然,這種基因敲除小鼠表現(xiàn)出短期記憶喪失、行走受損等癥狀,即阿爾茲海默癥的癥狀。
深入地,研究人員發(fā)現(xiàn) CMA 功能的缺失導致了神經元細胞內蛋白環(huán)境徹底失衡,出現(xiàn)大塊的不溶性蛋白質,嚴重損壞了神經元的功能。可見,CMA 功能缺失導致了阿爾茲海默癥的發(fā)生。
庫爾沃沒有局限于以上結論,她懷疑將上述結論反過來也是正確的:早期阿爾茨海默癥也會導致 CMA 功能受損。
鑒于此,他們建立了一個具有早期阿爾茨海默癥癥狀的小鼠模型。
這種小鼠的大腦神經元過表達 Tau 蛋白。Tau 蛋白的異常聚集會使得神經元纏結,從而導致阿爾茨海默癥。
研究小組重點研究了海馬體神經元中的 CMA 水平。海馬體是大腦進行記憶和學習的重要區(qū)域。與對照組相比,過表達 Tau 蛋白的神經元 CMA 水平顯著降低。
然后研究人員對阿爾茲海默癥患者的大腦神經元進行了單細胞 RNA 測序。
測序數(shù)據顯示,CMA 相關基因的表達水平在病程早期階段已經開始降低,并且隨著病程的加重,CMA 相關基因的表達水平變得更低。
以實驗揭示了阿爾茲海默癥的發(fā)病機制之一,即 CMA 水平降低會誘導阿爾茲海默癥的發(fā)生,而后者的發(fā)生又會不斷降低 CMA 水平,兩者形成了一個惡性循環(huán),不斷促進病程的加重。
“當人們的年齡到達 70 或 80 歲時,通常 CMA 的活性會比他們年輕時下降約 30%。大多數(shù)人的大腦是可以彌補這種衰退的,但如果加上神經退行性疾病的話,對大腦神經元正常功能造成的影響就可能是毀滅性的,” 庫爾沃表示,“我們的研究表明 CMA 缺失與阿爾茨海默癥病理相互作用,這極大地加速疾病研究的進展?!?/span>
伴侶蛋白介導的自噬,那么伴侶蛋白自然是關鍵因素。伴侶蛋白能與細胞中廢棄蛋白質結合,并將它們運送到溶酶體實現(xiàn) “細胞清理”。
在這個過程中,伴侶蛋白需要與溶酶體膜上一種名為 LAMP2A 的蛋白質受體相互作用。研究發(fā)現(xiàn),細胞溶酶體上的 LAMP2A 受體越多,CMA 的水平就越高。
基于此,庫爾沃團隊研發(fā)了一種能增加 LAMP2A 受體數(shù)量的****物,起名為 CA。
研究發(fā)現(xiàn),隨年齡的增長,LAMP2A 受體的半衰期逐漸變短,因此老年人中真正行駛功能的 LAMP2A 受體明顯少于年輕的時候。
CA 通過上調 LAMP2A 水平,使 CMA 恢復到年輕時的水平,從而促進 Tau 蛋白和其他缺陷蛋白的降解。
動物實驗結果表明,口服 4 至 6 個月的 CA 能夠改善阿爾茲海默癥小鼠的記憶、抑郁和焦慮以及行走困難等癥狀。并且,CA 顯著降低了模型小鼠腦神經元中 Tau 蛋白和蛋白質團塊的水平。
庫爾沃表示,盡管目前只是在小鼠身上證明了 CA 的抗阿爾茲海默癥效應,但他們相信這種****物極具臨床前景,有望給阿爾茲海默癥患者帶來福音。
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