18年來(lái)FDA批準(zhǔn)的首個(gè)老年癡呆新****，為何沒(méi)有一個(gè)專(zhuān)家支持？

“這不是美國(guó)食品****品監(jiān)督管理局（FDA）第一次跟專(zhuān)家委員會(huì)的投****結(jié)果反著來(lái)，但就我所見(jiàn)，這是第一次沒(méi)有一個(gè)專(zhuān)家支持新****，但FDA卻批準(zhǔn)了它?！?/span>
曾在多種疾病領(lǐng)域咨詢(xún)委員會(huì)任職的華盛頓大學(xué)名譽(yù)教授Scott Emerson，如此描述一種新型****物的神奇際遇。
近日，F(xiàn)DA宣布，加速批準(zhǔn)百?。˙iogen）公司開(kāi)發(fā)的治療阿爾茨海默病新****Aducanumab（商品名Aduhelm）上市，但這一決定引起了軒然大波。
“FDA對(duì)這個(gè)****物的批準(zhǔn)是個(gè)好消息，看起來(lái)更像是科學(xué)和政治的一場(chǎng)‘妥協(xié)’。”
相關(guān)專(zhuān)家在接受《中國(guó)科學(xué)報(bào)》采訪時(shí)表示。為什么在阿爾茨海默病的****物研發(fā)中，會(huì)出現(xiàn)如此特殊的情況？這種“妥協(xié)”，究竟是福是禍？

新****在爭(zhēng)議中誕生

“目前已經(jīng)上市的阿爾茨海默病****物，只能有限改善患者記憶力下降、神經(jīng)元損傷等癥狀，卻無(wú)法直接干預(yù)疾病的進(jìn)程?！?/span>
華西醫(yī)院心理衛(wèi)生中心副主任、主任醫(yī)師況偉宏對(duì)《中國(guó)科學(xué)報(bào)》說(shuō)，“但人們一直不滿足于‘對(duì)癥治療’，而希望實(shí)現(xiàn)‘對(duì)因治療’，也就是直接從阿爾茨海默病的致病機(jī)理入手，從根本上遏制病程發(fā)展?！?/span>
因此，人們非常期待Aducanumab能成為“史上第一個(gè)攻擊疾病過(guò)程而不僅僅是緩解癥狀的阿爾茨海默病治療方法”。
為此，F(xiàn)DA允許百健直接跳過(guò)Ⅱ期臨床試驗(yàn)，開(kāi)啟兩項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)。
結(jié)果并不樂(lè)觀，兩項(xiàng)試驗(yàn)數(shù)據(jù)相互矛盾，一項(xiàng)試驗(yàn)稱(chēng)高劑量組患者的認(rèn)知水平有所改善，另一項(xiàng)試驗(yàn)則顯示完全沒(méi)有減緩認(rèn)知水平的下降，高劑量組的部分評(píng)分反而更差一些。
2019年3月，這兩項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)被提前終止。
2020年11月召開(kāi)的一場(chǎng)專(zhuān)家組會(huì)議上，11位顧問(wèn)專(zhuān)家中的10人認(rèn)為“沒(méi)有足夠證據(jù)支撐Aducanumab可以緩解認(rèn)知能力下降”，還有一人投****表示“不確定”。
然而，在近乎清一色的反對(duì)****前，F(xiàn)DA仍然頂住壓力，為Aducanumab采用了加速審批途徑，引起了巨大的爭(zhēng)議和擔(dān)憂。

FDA為何“妥協(xié)”？

FDA在聲明中指出，Aducanumab的加速批準(zhǔn)是基于它對(duì)“替代終點(diǎn)”的影響，即它一致地降低患者大腦中淀粉樣蛋白的水平，“較有可能預(yù)測(cè)”對(duì)患者的臨床獲益。
簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，就是批準(zhǔn)這個(gè)****物，并不是因?yàn)樗憩F(xiàn)出了明確的治療效果，而是因?yàn)樗鼫p少了被認(rèn)為是阿爾茨海默病重要病理特征的Aβ沉積，所以認(rèn)為它“有可能”對(duì)患者有好處。
對(duì)這個(gè)邏輯，上海交通大學(xué)阿爾茨海默病診治中心主任肖世富持保留意見(jiàn)：“不管一種****物采用了什么原理，最終的標(biāo)準(zhǔn)都應(yīng)該是讓患者獲益。具體到阿爾茨海默病，就是患者的認(rèn)知水平、生活功能、精神行為異常和生活質(zhì)量得到改善。”
“現(xiàn)在這個(gè)結(jié)果，看起來(lái)更像科學(xué)和政治之間的一種妥協(xié)?！?/span>
況偉宏則直言，“即便是FDA這樣一個(gè)本應(yīng)中立的認(rèn)證機(jī)構(gòu)，似乎也受到了來(lái)自公眾和社會(huì)的壓力?！?/span>
要理解這種壓力，還要從阿爾茨海默病****物研發(fā)的困境說(shuō)起。阿爾茨海默病被稱(chēng)作醫(yī)學(xué)研究的“百慕大”。
近幾十年來(lái)，人們針對(duì)這種疾病的兩大病理假說(shuō)——Aβ假說(shuō)和tau蛋白假說(shuō)，開(kāi)展了一系列****物研發(fā)，但均告失敗。
“如果一直失敗下去，看不到希望，****企甚至科學(xué)家真的可能會(huì)放棄在這個(gè)方向上的努力，那將是人類(lèi)的巨大損失。”
況偉宏說(shuō)，“FDA這次給新****開(kāi)綠燈，也顯示了一種態(tài)度，即基于Aβ等機(jī)制的阿爾茨海默病新****研發(fā)，至少現(xiàn)在還不能停止、不能放棄?！?/span>
北京協(xié)和醫(yī)院教授張振馨也認(rèn)為，盡管效果不盡如人意，但該****的批準(zhǔn)是一個(gè)“好消息”，給患者帶來(lái)了新的希望，鼓勵(lì)科學(xué)家和醫(yī)學(xué)家，以及企業(yè)繼續(xù)投入力量去研究。
“該****針對(duì)了一個(gè)重要的病理改變，只要****物安全無(wú)害，不妨當(dāng)成給大家的一個(gè)機(jī)會(huì)?！?/span>
正如阿爾茨海默病協(xié)會(huì)首席科學(xué)官M(fèi)aria C. Carrillo博士所說(shuō)——“歷史告訴我們，首個(gè)新類(lèi)型****物的獲批會(huì)激勵(lì)整個(gè)領(lǐng)域，激發(fā)對(duì)創(chuàng)新療法的投入和鼓勵(lì)更大創(chuàng)新?！?/span>
一部分人相信，F(xiàn)DA對(duì)Aducanumab的特別優(yōu)待，可謂用心良苦。
但另一些人擔(dān)憂的問(wèn)題，也同樣無(wú)法回避。
耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的FDA監(jiān)管政策專(zhuān)家Joseph Ross強(qiáng)調(diào)，這意味著醫(yī)療保險(xiǎn)提供者和患者將為一種未經(jīng)可靠療效證實(shí)的療法買(mǎi)單。

未來(lái)曙光會(huì)在何方？

“腳本很好，可惜唱得不動(dòng)聽(tīng)。”況偉宏多次表達(dá)對(duì)這個(gè)新****的遺憾：“它實(shí)現(xiàn)了人們夢(mèng)寐以求的經(jīng)典機(jī)制——阻斷或消除Aβ沉積，但在改善患者的癥狀上，卻表現(xiàn)不佳。”
事實(shí)上，Aducanumab的臨床療效表現(xiàn)，也讓很多人開(kāi)始反思：Aβ假說(shuō)對(duì)阿爾茨海默病****物研發(fā)的意義究竟是什么？
張振馨團(tuán)隊(duì)曾開(kāi)展多年調(diào)研，發(fā)現(xiàn)Aβ沉積和阿爾茨海默病的關(guān)系比人們想象中更為復(fù)雜：有些人的認(rèn)知量表得分和正常人一樣，但大腦中已經(jīng)出現(xiàn)了明顯的Aβ蛋白沉積，甚至神經(jīng)元、海馬體已經(jīng)受損，出現(xiàn)腦萎縮的跡象。
在張振馨看來(lái)，這并不意味著通過(guò)Aβ假說(shuō)來(lái)尋找治療方法的思路不對(duì)，反而恰恰說(shuō)明，Aβ假說(shuō)仍然有巨大的探索空間。
過(guò)去的問(wèn)題在于：一方面，對(duì)該疾病并不完全了解；另一方，面評(píng)價(jià)方法不完善。
過(guò)去評(píng)估****物是否有療效，通常使用認(rèn)知功能量表。
但該量表多是針對(duì)中重度患者的，并不能準(zhǔn)確地反映出輕度患者的狀態(tài)。
問(wèn)題很簡(jiǎn)單，需要重新設(shè)計(jì)量表。
她也表示，要想真正攻克阿爾茨海默病，僅僅面向Aβ等單一靶點(diǎn)可能是不夠的，應(yīng)該拓展思路，把更多潛在的影響因素考慮進(jìn)來(lái)。
“就像艾滋病的雞尾酒療法，同時(shí)使用多種抗艾滋病病毒****物，效果更好，這種理念是未來(lái)努力的一種方向?！?/span>
況偉宏指出，阿爾茨海默病未來(lái)的破局之道，或許可以從多種機(jī)制共同干預(yù)入手，例如聯(lián)合對(duì)Aβ、tau蛋白等異常蛋白沉積物有清除作用的****物，對(duì)線粒體功能損傷等有保護(hù)作用的****物，以及各種非****物療法，開(kāi)發(fā)一系列綜合性的治療方案。
此外，張振馨強(qiáng)調(diào)，鑒于人類(lèi)應(yīng)對(duì)阿爾茨海默病的手段依然有限，還是應(yīng)該把戰(zhàn)線前移，早診斷、早干預(yù)，做好全生命周期的“全病程管理”。
（封面圖片來(lái)源：SEVIGNY ET AL., NATURE, 537, 50 (2016)）

《中國(guó)科學(xué)報(bào)》 (2021-06-18 第1版 要聞 原標(biāo)題為《FDA的妥協(xié)是為了誰(shuí)？》)

編輯 | 趙路排版 | 郭剛

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