研究實錘來了：困了又不睡，DNA易報廢！

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作者：朱哼哼

編審：王哈哈

我們都知道，人類一生中 1/3 的時間都在睡眠中度過。同樣，其它具有神經(jīng)系統(tǒng)的生物，無論是高等動物還是低等動物，甚至水母、蠕蟲等無脊柱動物也都需要睡眠。

然而，無論是人類還是其它生物，睡眠狀態(tài)下感知危險和做出反應的能力幾乎為零。那么，他們?yōu)槭裁催€要睡眠？睡眠又是如何觸發(fā)的呢？

近日，來自以色列巴伊蘭大學生命科學院多學科腦研究中心 Lior Appelbaum 教授帶領的研究團隊，在斑馬魚以及哺乳動物中證實，在清醒狀態(tài)下，哺乳動物大腦神經(jīng)會不斷積累 DNA 損傷，并招募 PARP1 蛋白進入神經(jīng)元準備進行修復，當損傷積累到一定程度后，PARP1 蛋白就會發(fā)出信號，讓大腦進入睡眠狀態(tài)，并募集 DNA 損傷修復蛋白進行修復。

對此，Appelbaum 教授表示，“我們的研究結果表明，PARP1 通路能夠向大腦發(fā)出信號，誘導睡眠并進行 DNA 修復，調節(jié)神經(jīng)元 DNA 損傷與修復的平衡。這一發(fā)現(xiàn)可以解釋睡眠障礙、衰老和神經(jīng)退行性疾病之間的聯(lián)系，為未來開發(fā)睡眠障礙相關****物奠定了基礎?！?/p>

相關研究以“Parp1 promotes sleep, which enhances DNA repair in neurons”為題，發(fā)表在近期的 Molecular Cell 雜志上。

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雖然睡眠往往會展現(xiàn)出生物最脆弱的一面，但所有具有神經(jīng)系統(tǒng)的生物卻都需要睡眠，不過不同生物所需要的睡眠時間不同。例如，四處漫游的野生大象每天只需要 2 個小時的睡眠，人類每天需要 7-8 個小時的睡眠，貓頭鷹每天需要大約17個小時的睡眠。

此前的研究表明，睡眠對于人體各個器官的正常運轉也至關重要。

例如，人的記憶完全是在睡眠過程中形成和鞏固的，當人類睡著時，大腦在重播、分析、儲存一天的事務，并留下記憶痕跡。同時，睡眠狀態(tài)下大腦的神經(jīng)變化程度是清醒狀態(tài)下的 2 倍，一些神經(jīng)路徑的訊號增強并形成細胞間的新連接，另一些路徑的訊號變弱并失去連接，使得大腦內的記憶遠比持續(xù)工作狀態(tài)下清晰得多。

同樣地，皮膚的新陳代謝在睡眠狀態(tài)下最為旺盛。因為當人類睡著時，肌肉、內臟器官等的消耗都減少，其血管處于相對瓶頸狀態(tài)，而皮膚血管則完全開放，血液可充分到達皮膚，為其提供營養(yǎng)，進行自身修復和細胞更新，起到延緩皮膚衰老的作用。如果錯過了“睡眠”這個孕育美麗的最佳時機，皮膚則容易變得干澀、粗糙、晦暗、多皺，尤其眼睛附近容易出現(xiàn)黑眼圈。

此外，睡眠狀態(tài)下，規(guī)律分泌的各種激素積極發(fā)揮著作用。以生長激素為例，當人類進入深睡狀態(tài) 1 小時后，其分泌進入高峰，是白天的 3 倍多。該激素除了促進生長，還能加速體內脂肪燃燒。相反，若睡眠不足，內分泌紊亂，激素分泌喪失規(guī)律，不僅情緒變得容易激動，還會誘發(fā)一系列的疾病。

我們如何感知疲倦并進入睡眠呢？

此前，人們對于哺乳動物睡眠行為進行了一系列的研究，發(fā)現(xiàn)人類以及其他哺乳動物的入睡時間、睡眠持續(xù)時間以及睡眠質量主要由生物鐘和睡眠壓力來調節(jié)。其中睡眠時間的長短主要與睡眠壓力有關，也就是說，我們處于清醒狀態(tài)的時間越長，大腦積累的損傷就越多，也就需要更長的休息時間來修復。

然而，到目前為止，人們對于哺乳動物的大腦如何感知疲勞并驅動睡眠過程發(fā)生的機制仍舊不清楚，僅提出了一系列的假設，例如有毒代謝物的積累、神經(jīng)細胞對能量和大分子物質的需求增加、突觸數(shù)量、神經(jīng)損傷修復、細胞應激等等。

此外，研究還表明，哺乳動物在清醒狀態(tài)下的神經(jīng)元活動會誘導神經(jīng)元 DNA 雙鏈斷裂，同時神經(jīng)元中 DNA 的損傷修復會比正常分裂細胞慢，從而導致?lián)p傷持續(xù)積累。而睡眠狀態(tài)會降低 DNA 損傷水平。

因此，研究人員猜測 DNA 損傷的積累到一定閾值或許是觸發(fā)哺乳動物睡眠的“驅動因素”。為了驗證這一猜測，Appelbaum 教授帶領的研究團隊首先對斑馬魚進行研究，通過輻射、****理學以及光遺傳學手段在斑馬魚中誘導神經(jīng)元 DNA 損傷。之所以選擇斑馬魚，是因為斑馬魚具有透明的、睡眠模式與人類相似的、簡單的大腦，方便進行研究。

（來源：巴伊蘭大學）

結果發(fā)現(xiàn)，隨著 DNA 損傷的增加，斑馬魚對于睡眠的需求也增加了。同時，研究人員還發(fā)現(xiàn)，一旦 DNA 損傷積累超過最大閾值時，斑馬魚就會進入睡眠狀態(tài)，隨后神經(jīng)元 DNA 損傷就會減少。

同時，研究人員也發(fā)現(xiàn)，斑馬魚至少需要 6 個小時的睡眠來修復 DNA 損傷，如果睡眠時間不足，DNA 損傷就無法被充分修復，斑馬魚白天也會繼續(xù)睡覺。

既然，DNA 損傷的積累是驅動大腦睡眠的關鍵因素，那么它又是如何驅動大腦進入睡眠狀態(tài)并進行 DNA 損傷修復的呢？

蛋白質 PARP1 是 DNA 損傷修復中一種非常重要的物質，可以標記細胞中 DNA 損傷的位點并招募相關 DNA 損傷修復蛋白前來修復受損位點。

隨后，在斑馬魚體內研究人員證實，通過遺傳或****理學手段增加 PARP1 表達可以促進斑馬魚睡眠，并增強睡眠依耐性 DNA 損傷的修復。相反，抑制 PARP1 蛋白活性，不僅會阻止 DNA 損傷修復，即使當斑馬魚神經(jīng)元 DNA 損傷超過閾值，斑馬魚也不會意識到疲倦進入睡眠狀態(tài)。也就是說，PARP1 蛋白是大腦感知 DNA 損傷并驅動睡眠的關鍵因素。

此外，研究人員還同時在小鼠體內通過腦電圖測試了 PARP1 在睡眠調節(jié)中的作用。結果發(fā)現(xiàn)，與斑馬魚一樣，PARP1 活性抑制同樣會降低小鼠睡眠時間和睡眠質量，進一步證實了 PARP1 對睡眠的驅動作用。

最后，通過 3D 延時成像，Appelbaum 教授證實，在睡眠期間，PARP1 蛋白可以增強染色體動力學，促進 DNA 損傷修復。而在清醒狀態(tài)下，這一過程無法實現(xiàn)。

總的來說，這一最新發(fā)現(xiàn)詳細描述了細胞水平觸發(fā)睡眠的機制，為研究睡眠障礙、衰老和神經(jīng)退行性疾病之間的因果關系奠定了基礎。

有趣的是，PARP1 抑制劑如奧拉帕利等，早已在全球各地被批準用于卵巢癌等腫瘤疾病的治療，而在臨床應用過程中，這些****物最常見的不良反應就包括睡眠不足造成的慢性疲勞。這或許也從從側面證實了 PARP1 蛋白在睡眠中的“驅動”作用。

參考資料：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1097276521009333?via%3Dihub=#sec3

https://www.sciencedaily.com/releases/2021/11/211118203657.htm