mRNA改善CAR-T細(xì)胞療法，安全性更高且成本更低，論文發(fā)在最新Science封面

隨著輝瑞疫苗和莫德納疫苗這兩種 mRNA 新冠疫苗在控制全球疫情方面發(fā)揮出巨大作用，mRNA 技術(shù)也在全球引起了越來(lái)越多的關(guān)注。

而就在最近, 賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院（Perelman School of Medicine）的科學(xué)家們正是通過(guò)將 mRNA 技術(shù)與一種可以改造患者自身細(xì)胞的免疫療法——CAR-T 療法相結(jié)合, 發(fā)現(xiàn)了一種十分有前景的心臟病治療的實(shí)驗(yàn)性療法。

CAR-T 細(xì)胞療法的全稱是嵌合抗原受體 T 細(xì)胞免疫療法，是一種針對(duì)癌癥的精準(zhǔn)靶向療法。

目前 CAR-T 療法的主要步驟是，先從患者身上分離出免疫 T 細(xì)胞，然后再利用基因工程技術(shù)，讓 T 細(xì)胞能夠識(shí)別致病的癌細(xì)胞，這樣這些 T 細(xì)胞就有了靶向精準(zhǔn)地攻擊癌細(xì)胞的能力，這一過(guò)程還需要抽取患者的血液來(lái)對(duì)體外的 T 細(xì)胞進(jìn)行修飾。

之后，再將這些 T 細(xì)胞重新輸入病人的體內(nèi)，讓它們?nèi)グl(fā)揮抗癌的功能。目前，CAR-T 療法已經(jīng)在血液系統(tǒng)惡性腫瘤的治療中發(fā)揮了很大的作用。

賓夕法尼亞大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種方法，可以在不需要將 T 細(xì)胞取出體外的情況下，利用 mRNA 在人體內(nèi)就對(duì) T 細(xì)胞進(jìn)行修飾，并將其轉(zhuǎn)化可以攻擊心臟成纖維細(xì)胞的 CAR-T 細(xì)胞。

也就是說(shuō)，利用 mRNA 的力量，將身體本身變成了一個(gè)可以選擇性地重新編程 T 細(xì)胞的工廠，并使 T 細(xì)胞具備了可以識(shí)別和攻擊那些心臟成纖維細(xì)胞的能力

這一研究成果，以論文形式發(fā)表在 Science 雜志上，論文題為《體內(nèi)產(chǎn)生的 CAR T 細(xì)胞治療心臟損傷》（CAR T cells produced in vivo to treat cardiac injury）。

這一研究成果將有助于許多種心臟病療法的改善。事實(shí)上，心力衰竭的背后，通常都有這些成纖維細(xì)胞在作祟，這些成纖維細(xì)胞會(huì)導(dǎo)致一種使得心肌變硬、心臟功能受損的纖維材料長(zhǎng)期、過(guò)量的生成，并進(jìn)而導(dǎo)致心臟的損傷和炎癥——也就是心臟纖維化。心臟纖維化會(huì)導(dǎo)致許多嚴(yán)重的疾病，包括心力衰竭、肝病和腎衰竭。

研究團(tuán)隊(duì)已經(jīng)對(duì)患有心力衰竭的小鼠進(jìn)行了結(jié)合了 mRNA 的 CAR-T 療法的實(shí)驗(yàn)，而且發(fā)現(xiàn)重新編程的 T 細(xì)胞成功使得小鼠體內(nèi)的心臟成纖維細(xì)胞減少，并使得心臟纖維化發(fā)生了顯著的好轉(zhuǎn)。

如果這項(xiàng)技術(shù)在未來(lái)的臨床研究中被驗(yàn)證能夠發(fā)揮作用，那將有可能使得這些疾病的治療更加普遍且成本低，進(jìn)而解決巨大的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。尤其是將可以不需要將 T 細(xì)胞從患者體內(nèi)分離提取，就可以針對(duì)不同的疾病對(duì) T 細(xì)胞進(jìn)行相應(yīng)的修飾。

此外，這一研究報(bào)道的共同作者之一、賓夕法尼亞大學(xué)細(xì)胞與分子生物學(xué)研究生組的黑格·阿加賈尼揚(yáng)（Haig Aghajanian）博士表示，這一方法還大大提高了治療的安全性。

之所以說(shuō)結(jié)合了 mRNA 的療法提高了安全性，主要是因?yàn)樗鉀Q了之前的治療心臟纖維化的 CAR-T 療法之后人體會(huì)缺少傷口愈合的必須成分這一問(wèn)題，可以說(shuō)，mRNA 幫助克服了 CAR-T 療法研究中一個(gè)不小的挑戰(zhàn)。

其實(shí)早在 2019 年，阿加賈尼揚(yáng)和同事就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，針對(duì)某些成纖維細(xì)胞表面表達(dá)的成纖維細(xì)胞激活蛋白（FAP）的 CAR-T 細(xì)胞，可以治療小鼠的心臟纖維化，恢復(fù)小鼠的心臟功能。

但是之前的方法有一個(gè)不得不解決的問(wèn)題，就是在那項(xiàng)研究中，T 細(xì)胞通過(guò)逆轉(zhuǎn)錄病毒載體與 CAR 編碼基因在體外結(jié)合，可以使 CAR 基因長(zhǎng)時(shí)間表達(dá)。而且有臨床研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，某些患者體內(nèi)的 CAR-T 

盡管對(duì)于癌癥的治療來(lái)說(shuō)，T 細(xì)胞存在的時(shí)間越長(zhǎng)越好，這意味著可以提供更為持久的治療。但是這也會(huì)帶來(lái)巨大的安全隱患：因?yàn)槌衫w維細(xì)胞的活化是正常傷口愈合過(guò)程的一部分，而如果 T 細(xì)胞持續(xù)長(zhǎng)期存在，就會(huì)持續(xù)攻擊成纖維細(xì)胞——即使是在患者受傷時(shí)。這樣，一旦患者受傷，由于缺少成纖維細(xì)胞，很有可能傷口無(wú)法愈合。

正是為了解決這一安全隱患，研究團(tuán)隊(duì)才將視線投到了 mRNA，主要是為了實(shí)現(xiàn)更加可控的 CAR-T 療法。為此，他們對(duì) mRNA 進(jìn)行了修改，讓它可以對(duì) CAR 進(jìn)行編碼來(lái)識(shí)別 FAP，并將 mRNA 封裝在了脂質(zhì)納米顆粒中——這一過(guò)程也被用于將 mRNA 封裝成為新冠疫苗過(guò)程中。

封裝的 mRNA 分子一旦被注射到小鼠體內(nèi)后，就會(huì)與 T 細(xì)胞結(jié)合，這樣 T 細(xì)胞就被重新編程為了靶向 FAP 的 CAR-T 細(xì)胞。由于 mRNA 分子從本質(zhì)上是不穩(wěn)定的，因此對(duì)于 T 細(xì)胞的這種修飾只是暫時(shí)的。

研究人員通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在注射 mRNA 兩天后，可以觀察到被修飾的 T 細(xì)胞，但是在大約一周之內(nèi)，可以觀察到的修飾過(guò)的 T 細(xì)胞的數(shù)量就下降到了無(wú)法檢測(cè)到的水平。

也就是說(shuō)，在接受這種療法之后的短短一周之內(nèi)，患者就重新恢復(fù)了傷口自愈的能力。

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支持：楊剛

參考：

1、Joel G. Rurik et al., CAR T cells produced in vivo to treat cardiac injury. Science (2022) DOI: 10.1126/science.abm0594