復(fù)旦海歸研究員首次揭示酗酒行為背后神經(jīng)機制，或?qū)崿F(xiàn)早日預(yù)測“對癥治療”丨專訪

曾被稱為 “中原第一酒神” 的鄭州人張政，其喝酒的經(jīng)歷可謂 “驚人”：一次能喝七斤酒，每天不喝兩三斤酒就睡不著，更是在酒桌上 “送走” 了八位朋友。因喝酒誤事被單位開除，妻子也和他離婚了。也許是被生活的教訓(xùn)刺痛了，后來他成為 “戒酒講師”，還上過《魯豫有約》分享自己的故事讓更多的人引以為戒。

為什么有人喜歡 “一醉解千愁” 呢？如果總是忍不住想喝酒，很有可能是酒精依賴。實際上，喝酒成癮很有可能是神經(jīng)調(diào)控出現(xiàn)了異常：或是控制不住的 “強迫” 行為，又或是一種想逃避當(dāng)下的 “沖動” 行為。

據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）資料顯示，有害使用酒精是全球構(gòu)成健康威脅的第三大風(fēng)險因素，每年因酒精濫用造成的死亡人數(shù)逾 300 萬，其中 20-39 歲年齡組中約 13.5% 的死亡與酒精使用有關(guān)。因此，對青少年酗酒行為成因的研究和探索尤為重要。

2 月 4 日，復(fù)旦大學(xué)類腦智能科學(xué)與技術(shù)研究院青年研究員賈天野作為共同第一作者及共同通訊作者，在 Science Advances 發(fā)表了題為《內(nèi)側(cè)眶額葉與背側(cè)導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)調(diào)控神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在人類酒精濫用中的作用》（“Neural network involving medial orbitofrontal cortex and dorsal periaqueductal gray regulation in human alcohol abuse”）的論文。復(fù)旦大學(xué)謝超博士為該論文的共同第一作者，英國劍橋大學(xué) Trevor Robbins 教授和馮建峰教授為該論文共同通訊作者。

賈天野說：“這次研究不僅成功驗證了最新的動物酗酒行為的神經(jīng)調(diào)控模型，還發(fā)現(xiàn)了誘發(fā)人類酒精濫用行為的全新神經(jīng)機制，這是對以往酗酒理論模型的重大突破?！?/strong>

這項研究根據(jù)動物酗酒行為神經(jīng)調(diào)控的最新證據(jù)，針對 14 歲和 19 歲兩個年齡段的青少年，分析了基于功能磁共振成像的任務(wù)態(tài)及靜息態(tài)功能連接與酗酒行為評測結(jié)果的關(guān)聯(lián)性，確定了可能誘發(fā)酗酒行為的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)調(diào)控機制。

研究團隊提出了內(nèi)側(cè)眶額葉（mOFC，media orbitofrontal cortex） 對危機響應(yīng)中樞 - 背側(cè)中腦導(dǎo)水管（dPAG，dorsal periaqueductal gray） 的調(diào)控紊亂導(dǎo)致酒精濫用的雙通路模型：在飲酒時如果 dPAG 受到過度抑制，會導(dǎo)致個體忽視負面信號而產(chǎn)生強迫性（Compulsive）的酒精濫用；相反，常態(tài)下 dPAG 過度興奮會容易產(chǎn)生 “逃避當(dāng)下狀況” 的緊迫感（即負向緊迫感，Negative Urgency），進而使個體轉(zhuǎn)向酒精使用尋求暫時躲避，導(dǎo)致沖動性（Impulsive）酒精濫用。

與鼠類動物模型一致，該研究結(jié)果確定了以 mOFC 為中心的一個調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，其中包括 dPAG，杏仁核中央核（CeA）和伏隔核（NAcc），同時具有抑制和興奮 dPAG 的證據(jù)。這一網(wǎng)絡(luò)中，由 mOFC 對 dPAG 進行協(xié)調(diào)。

英國醫(yī)學(xué)科學(xué)院院士、帝國理工大學(xué)教授 David Nutt 曾高度評價：“很多年輕人會出現(xiàn)酒精濫用及酒精依賴，然而對這一行為的預(yù)測及解釋是非常具有挑戰(zhàn)性的。這一縱向影像學(xué)研究為上述挑戰(zhàn)提供了全新的深刻見解，并且其與嚙齒類模型的高度契合也將成為發(fā)展新的治療手段的重大契機。”

突破傳統(tǒng)認知理論的發(fā)現(xiàn)

該成果可以理解為 “驗證 + 新發(fā)現(xiàn)”。“驗證” 指的是，在大樣本縱向人類青少年隊列中，成功驗證了最新的動物酗酒行為的神經(jīng)調(diào)控模型。

Science 在 2018 和 2019 年發(fā)表的兩篇的動物模型研究論文顯示，一個包括大腦皮層上腦區(qū)內(nèi)側(cè)前額葉（mPFC）、皮層下腦區(qū) CeA 以及中腦 dPAG 在內(nèi)的調(diào)控負向刺激響應(yīng)的神經(jīng)環(huán)路，可能與鼠類酗酒行為的產(chǎn)生有關(guān)。

受此啟發(fā)，研究人員在 人類上分析 “相對懲罰” 的腦影像數(shù)據(jù)， 驗證了上述動物模型的有效性：在 14 歲時，mOFC 對 CeA 的抑制性調(diào)控的減弱，與酗酒行為的增加相關(guān)；與此同時，在 14 歲和 19 歲兩個年齡段，mOFC 對 dPAG 的抑制性調(diào)控增強都與酗酒行為的升高有關(guān)。

在轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中，很多動物模型已經(jīng)做出非常前沿的發(fā)現(xiàn)，但是由于倫理和技術(shù)手段的限制，這些發(fā)現(xiàn)常常難以直接在人體實驗中得到進一步驗證。在該項研究中，研究團隊基于已有的獎賞和懲罰相關(guān)的神經(jīng)影像數(shù)據(jù)，通過利用計算神經(jīng)科學(xué)的研究范式巧妙地驗證了動物上的神經(jīng)生物模型，確認了其結(jié)果在人類中同樣存在。

“新發(fā)現(xiàn)” 指的是，在驗證了 “負向刺激” 條件下的神經(jīng)調(diào)控模型的基礎(chǔ)上，研究團隊還發(fā)現(xiàn)如果在缺乏明確外界刺激的條件下（即靜息態(tài)條件），如果 mOFC 對 dPAG 的激活調(diào)控升高，也會同樣導(dǎo)致酒精濫用。

賈天野進一步解釋稱，“當(dāng) dPAG 收到的負向調(diào)控信號受到抑制，個體就會忽略身體發(fā)出的負向信號，而只對飲酒產(chǎn)生的愉悅感做出響應(yīng)，進而出現(xiàn)強迫性飲酒。但另一方面，當(dāng) dPAG 在基線狀態(tài)（即沒有受到任何刺激的狀態(tài)下）受到的正向調(diào)控信號增強時，人會對于外界負向刺激異常的敏感，隨時可能觸發(fā) “負向緊迫感” 而采取逃離當(dāng)下狀況的回避行為，也有可能產(chǎn)生酗酒行為。只是這兩種調(diào)控發(fā)生的條件是不一樣的，前者是在接收負向信息的任務(wù)加工狀態(tài)，而另一個是在自然靜息狀態(tài)下（即沒有條件性刺激）?！?/span>

大膽假設(shè)，小心求證，得出全新結(jié)果

dPAG 在人類和動物中起到非?；A(chǔ)，但又非常重要的功能 —— 危機響應(yīng)。例如，當(dāng)危機刺激進來時，人或者動物當(dāng)下的反應(yīng)是 “逃跑”；或者無法逃避時保持 “不動”（換句話說是 “嚇傻了”），這都是物種自我保護的行為。

通常的理論中認為，飲酒成癮可能是由于個體對飲酒帶來的正向強化過于敏感，但這是一個不全面的認識。對此，賈天野分析道：“獲得更多獎賞的正向強化和為了回避負面效果的負向強化，兩者需要達到一種平衡狀態(tài)，無論是過度增強的正向強化或者過度弱化負向強化都可能造成相似的行為成癮的結(jié)果。雖然在此之前的研究也討論了成癮中的強迫性行為（來源于負向強化的異常減弱），但主要是從執(zhí)行功能的角度，例如行為控制的角度，而非從負向信號調(diào)控的角度來研究?！?/span>

成癮與強迫癥有很多相似之處。例如，明明知道行為可能會帶來負面影響，還是要去做?！?strong style="margin: 0px; padding: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; word-wrap: break-word !important;">由于這一現(xiàn)象可以用對負向刺激不敏感來解釋，因此將 dPAG 引入到酒精行為成癮的理論框架中是一個非常有前景的假設(shè)。” 賈天野說。

整個論文的實驗設(shè)計和主要的計算過程，由復(fù)旦大學(xué)類腦智能科學(xué)與技術(shù)研究院研究團隊完成；Robbins 教授作為全球強迫癥及成癮研究領(lǐng)域著名的專家，則從論文的結(jié)論解釋和理論拓展等方面提供了重要支持。

在該論文研究中，賈天野曾兩次專程赴劍橋大學(xué)與 Robbins 教授討論，尤其是針對人類數(shù)據(jù)上新發(fā)現(xiàn)結(jié)果的解釋。最初， Robbins 教授也認為這個結(jié)論 “很意外”。

賈天野告訴 DeepTech：“dPAG 的功能非常基礎(chǔ)，之前的研究者很少想到它會和酗酒行為有這么直接、明確的關(guān)系。因此，其作用機理的解釋需要一定程度的想象力，但最終還是要證據(jù)說話

賈天野表示，最早的腦科學(xué)研究強調(diào)一個心理功能是作用于某一單個腦區(qū)，后來的研究者進一步 心理功能可能是通過網(wǎng)絡(luò)協(xié)調(diào)工作的方式發(fā)生作用，這也是本次研究中使用的腦功能網(wǎng)絡(luò)的概念。

“這次的研究從兩個層面對現(xiàn)有的理解進行了相當(dāng)程度的補充和突破，第一，成癮行為這種比較高級復(fù)雜的認知行為障礙，可以由一個高級加工腦區(qū)對初級加工腦區(qū)的由上至下的調(diào)控紊亂所產(chǎn)生。并且，同一個調(diào)控通路的兩種不同形式的紊亂（過度激活和過度抑制）所導(dǎo)致的認知行為異常（即沖動行為與強迫行為），又最終共同產(chǎn)生同樣的行為成癮障礙（即酗酒行為）。這一過程很有‘殊途同歸’的意思；第二，在神經(jīng)影像學(xué)研究中，一種被普遍接受和流行的假說認為，靜息態(tài)下的功能連接可以很大程度上反應(yīng)任務(wù)態(tài)下的功能連接。然而，我們的研究卻顯示這兩種功能連接所代表的意義可以是完全獨立且不同的?！?/span>

英國皇家學(xué)會院士、劍橋大學(xué) Barry Everitt 教授在接受媒體采訪時表示，“該項研究和之前在小鼠上的相關(guān)研究一起，揭示了負面信息處理（以及由此帶來的緊迫感）相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)在理解酒精使用和濫用機制上具有極其重要的意義，并顯著區(qū)別于傳統(tǒng)上的‘中腦 — 邊緣’獎賞系統(tǒng)。”

具有創(chuàng)新思維的 “浦江學(xué)者”

2012 年，賈天野作為共同第一作者參與了在 PNAS 發(fā)表的全球首篇確認人類飲酒相關(guān)基因的文章，論文題目為《RASGRF2 通過影響 “中腦 - 邊緣” 多巴胺神經(jīng)活動及多巴胺釋放調(diào)節(jié)酒精誘導(dǎo)的強化現(xiàn)象》。這在當(dāng)時引起了不小的轟動，BBC、路透社等主流媒體紛紛報道。2018 年，他又陸續(xù)發(fā)表了兩篇關(guān)于飲酒的神經(jīng)影像及遺傳基礎(chǔ)的相關(guān)論文。

他告訴 DeepTech，與之前研究所用的“物質(zhì)使用調(diào)查量表（ESPAD）”不同，這次研究使用了酗酒行為的臨床診斷量表（AUDIT），并在此基礎(chǔ)上取得了理想的研究和理論成果，因此從對于臨床上的指導(dǎo)意義來說，也是一個很大的進步。

這次之所以能夠 “大膽假設(shè)，小心求證” 并最終驗證假設(shè)成功，與賈天野的跨學(xué)科研究經(jīng)歷和創(chuàng)新思維密不可分。他本科在復(fù)旦大學(xué)就讀物理系，后赴英國伯明翰大學(xué)攻讀計算生物博士，曾在 US News 全球精神病學(xué)、心理學(xué)排名第二的倫敦國王學(xué)院精神病、心理學(xué)及神經(jīng)科學(xué)研究院擔(dān)任生物信息研究員。

2017 年底，賈天野回到復(fù)旦大學(xué)類腦智能科學(xué)與技術(shù)研究院任青年研究員。2018 年，他通過結(jié)合人類獎賞預(yù)期下神經(jīng)影像的遺傳學(xué)發(fā)現(xiàn)以及在動物分子遺傳模型上的驗證，確認了基因 VPS4A 是人類多動行為的遺傳學(xué)基礎(chǔ)，并因此獲得上海市 “浦江學(xué)者”項目資助。

“可能由于我的交叉研究背景，所以我在做研究的時候，不會滿足于一種單線的思維，而是喜歡從更廣闊的角度去觀察和思考?？偸窃噲D把所有已知的信息結(jié)合起來，去挖掘現(xiàn)象背后的東西，較少受一些已有理論的束縛。所以說，在這次研究過程中，這種跨學(xué)科思維無形之中成為了一種優(yōu)勢?！?賈天野說。

“接下來的研究也許會更加有趣”

在談到未來研究的發(fā)展方向，賈天野告訴 DeepTech，接下來會繼續(xù)研究抑郁癥與飲酒之間的關(guān)系?！帮嬀坪鸵钟舭Y這二者關(guān)系很特別，一些得了抑郁癥的患者因為飲酒會緩解抑郁癥，所以會通過飲酒進行自我治療。但是，對其中的部分個體來說，這種自我治療會慢慢演變成酗酒行為。反過來講，也有很多人是因為先有酗酒，然后再導(dǎo)致了抑郁?！?/span>

2020 年，賈天野在 Biological Psychiatry: Cognitive Neuroscience and Neuroimaging 發(fā)表了抑郁癥方面的相關(guān)研究，題為《獎勵與非獎勵的敏感性，內(nèi)側(cè)與外側(cè)眶額皮質(zhì)與抑郁癥狀的嚴重程度有關(guān)》（“Reward Versus Nonreward Sensitivity of the Medial Versus Lateral Orbitofrontal Cortex Relates to the Severity of Depressive Symptoms”）。

該論文基于縱向大樣本數(shù)據(jù)得出結(jié)論：具有嚴重抑郁癥狀的個體的獎賞響應(yīng)中樞內(nèi)側(cè)眶額葉對于獎賞預(yù)期刺激不再敏感，但懲罰響應(yīng)中樞外側(cè)眶額葉對于負面預(yù)期刺激過度敏感。

和上面發(fā)現(xiàn)的酗酒的神經(jīng)調(diào)控機制相類似，眶額葉在抑郁癥發(fā)病的神經(jīng)調(diào)控機制中也起到了極其重要的作用。因此，以眶額葉為核心腦區(qū)，研究其上下游網(wǎng)絡(luò)調(diào)控對于抑郁和酗酒共病發(fā)病機制的研究可能會有突破性的進展。

“飲酒和抑郁癥的關(guān)系其實是一種雙向的、起因比較復(fù)雜的一個過程，這種發(fā)病根源上的不同很可能暗示著背后的共病機理也是不一樣的。這也許會是一個更加有趣的研究?！?賈天野說。