中國(guó)科學(xué)家制備50微米高分辨率神經(jīng)探針，首次利用該技術(shù)在小鼠腦內(nèi)直接檢測(cè)到血清素，比電化學(xué)傳感器敏感度提升3-6個(gè)數(shù)量級(jí)

目前，市場(chǎng)上的治療神經(jīng)疾?。ㄈ缫钟舭Y）的****物通常有很強(qiáng)的副作用，并且治療效果因人而異。人們至今對(duì)大多數(shù)神經(jīng)疾病的致病機(jī)理尚未完全清楚，對(duì)大腦相關(guān)功能的理解還處在“黑盒子”狀態(tài)。

而神經(jīng)遞質(zhì)血清素對(duì)神經(jīng)性疾病的調(diào)控起著至關(guān)重要的作用，檢測(cè)腦內(nèi)血清素濃度成為理解相關(guān)神經(jīng)回路、解開(kāi)神經(jīng)疾病的治病機(jī)理的“關(guān)鍵鑰匙”。因此，如何在腦內(nèi)高選擇性、高敏感度地在相關(guān)濃度和時(shí)間尺度檢測(cè)神經(jīng)遞質(zhì)是科學(xué)家致力解決的重點(diǎn)。

圖丨高通量神經(jīng)探針，4 英寸硅片上制備出 150 根神經(jīng)探針（來(lái)源：趙傳真）

為此，加利福尼亞大學(xué)洛杉磯分校（UCLA，University of California, Los Angeles）團(tuán)隊(duì)利用傳統(tǒng)半導(dǎo)體微加工流程，制備了一種新型可植入生物傳感器。他們?cè)?4 英寸硅片上同時(shí)制備出 150 根微型神經(jīng)探針，其厚度和寬度僅為 50 微米（相當(dāng)于人的頭發(fā)絲直徑）。并且，該研究首次通過(guò)這種技術(shù)用晶體管傳感器在小鼠腦內(nèi)檢測(cè)到血清素。

圖丨相關(guān)論文（來(lái)源：Science Advances）

相關(guān)論文以《用于體內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)監(jiān)測(cè)的可植入適體場(chǎng)效應(yīng)晶體管神經(jīng)探針》（Implantable aptamer-field-effect transistor neuroprobes for in vivo neurotransmitter monitoring）為題發(fā)表在 Science Advances 上 [1]。

談及這項(xiàng)在 UCLA 讀博期間的研究，該論文第一作者、斯坦福大學(xué)化工系博士后趙傳真表示，“該研究為進(jìn)一步理解腦內(nèi)信號(hào)傳遞方式，檢測(cè)腦內(nèi)化學(xué)信號(hào)的濃度，以及理解精神疾病的致病機(jī)理提供了強(qiáng)有力的工具。”

在 4 英寸硅片同時(shí)制備 150 根微型神經(jīng)探針，敏感度較電化學(xué)傳感器提升 3-6 個(gè)數(shù)量級(jí)

該團(tuán)隊(duì)聚焦于腦內(nèi)的生物信號(hào)分子的檢測(cè)與研究，并在多年前已開(kāi)始初步嘗試。2018 年，他們制備了適配體-場(chǎng)效應(yīng)晶體管生物傳感器，并成功地檢測(cè)到與多種疾病有關(guān)的血清素、多巴胺、葡萄糖和脂質(zhì)受體，并發(fā)現(xiàn)這些受體具有極高選擇性和靈敏度 [2]。

圖丨神經(jīng)探針制造過(guò)程的示意圖（來(lái)源：Science Advances）

雖然近年來(lái)測(cè)量體內(nèi)電信號(hào)的工具已得到廣泛開(kāi)發(fā)，但檢測(cè)神經(jīng)化學(xué)記錄的相關(guān)技術(shù)仍然有限。那么，直接檢測(cè)腦內(nèi)信號(hào)有怎樣的難點(diǎn)？

相比于物理形式比較統(tǒng)一腦電信號(hào)，超過(guò)一百種化學(xué)結(jié)構(gòu)相似的神經(jīng)遞質(zhì)在腦內(nèi)發(fā)揮著完全不同的生理作用。在神級(jí)突觸，腦內(nèi)信號(hào)主要靠神經(jīng)遞質(zhì)進(jìn)行傳遞。因此，完全理解大腦信息傳遞和相關(guān)疾病致病機(jī)理需要理解相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)的信號(hào)，而這就需要超高敏感性的檢測(cè)工具。

基于此，該團(tuán)隊(duì)在探針針尖使用溶膠-凝膠工藝制備了 4 納米厚的氧化物半導(dǎo)體傳感器。這種新型傳感器可在體液中檢測(cè) 10fmol/dm3（飛摩爾每升）的血清素。并且，可在 10 個(gè)數(shù)量級(jí)有動(dòng)態(tài)響應(yīng)，這比以往的電化學(xué)傳感器敏感度（納摩爾每升到微摩爾每升）提升了 3 至 6 個(gè)數(shù)量級(jí)。

圖丨該團(tuán)隊(duì)核心成員合影，從左至右依次為：凱文·陳（Kevin Cheung）博士，納可中冢（Nako Nakatsuka）博士，安妮·安德魯斯（Anne Andrews）教授，趙傳真博士（來(lái)源：趙傳真）

檢測(cè)腦內(nèi)信號(hào)的另一個(gè)難點(diǎn)在于，在體液區(qū)分化學(xué)結(jié)構(gòu)非常相似、分子重疊，甚至只有一個(gè)官能團(tuán)不同分子等復(fù)雜的環(huán)境下，是否能進(jìn)行“精準(zhǔn)識(shí)別”？因此，傳感器的超高選擇性至關(guān)重要，而該團(tuán)隊(duì)所利用超高選擇性適體為這一要求奠定了基礎(chǔ)。

于是，該團(tuán)隊(duì)利用微機(jī)電系統(tǒng)（MEMS），結(jié)合納米級(jí)別的氧化銦（In2O₃）新型半導(dǎo)體，以一種高通量的方式在 4 英寸的硅片上同時(shí)制備出了 150 根可植入微型神經(jīng)探針，該探針的厚度和寬度可低至 50 微米（相當(dāng)于人體頭發(fā)絲的直徑），并兼具良好的柔性及穩(wěn)定性。

動(dòng)圖丨 50 微米厚和 50 微米寬的硅基神經(jīng)探針（來(lái)源：趙傳真）

這種新型可植入生物傳感器不僅能減小對(duì)被測(cè)的腦組織造成的創(chuàng)傷面積，同時(shí)，還提供了較高的空間分辨率及時(shí)間分辨率。趙傳真表示，“用這種新型傳感器在不同分子基本低于 5%-10% 的選擇性，這種選擇性是電化學(xué)方法和基于抗體的傳感器中都難以實(shí)現(xiàn)的?！?/span>

制備該器件階段也并不順利，難點(diǎn)在于，新型可植入生物傳感器并沒(méi)有太多以往可借鑒的報(bào)道。于是，該團(tuán)隊(duì)通過(guò)與相關(guān)課題組、其他領(lǐng)域?qū)＜业牟粩嘟涣?，一步步討論及確認(rèn)了如何將系統(tǒng)集成、怎樣將尺寸從較大面積縮小、做薄，并做到可植入等問(wèn)題。

圖丨利用可植入神經(jīng)探針監(jiān)測(cè)腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞（來(lái)源：Science Advances）

為研究血清素相關(guān)神經(jīng)回路的工作，該團(tuán)隊(duì)還做了體外驗(yàn)證和活體小鼠實(shí)驗(yàn)。在體外實(shí)驗(yàn)中，研究人員在小鼠腦組織液中成功地檢測(cè)到相關(guān)信號(hào)。在活體小鼠實(shí)驗(yàn)中，他們選擇了缺少血清素傳輸?shù)鞍祝⊿ERT）的老鼠作為模型。

對(duì)此，趙傳真解釋道：“這種老鼠腦內(nèi)因?yàn)槿鄙傧嚓P(guān)蛋白，而被認(rèn)為具有較慢的血清素響應(yīng)時(shí)間，我們希望通過(guò)新型傳感器來(lái)檢測(cè)這種現(xiàn)象。”

圖丨柔性 50 微米神經(jīng)探針的制造和表征（來(lái)源：Science Advances）

該團(tuán)隊(duì)在小鼠腦內(nèi)中縫核區(qū)域用電化學(xué)刺激的方法測(cè)量，然后，在紋狀體區(qū)的神經(jīng)突觸捕捉到了血清素的釋放和再攝取的過(guò)程。他們觀測(cè)到約 10-20 秒的響應(yīng)時(shí)間，這與動(dòng)物模型的預(yù)期一致。

因此，該實(shí)驗(yàn)證實(shí)了這種新型可植入生物傳感器能在活體小鼠腦內(nèi)實(shí)現(xiàn)神經(jīng)學(xué)相關(guān)的研究。

或?qū)⑴c腦機(jī)接口等技術(shù)結(jié)合，有望加速理解神經(jīng)疾病的致病機(jī)理，推動(dòng)個(gè)性化醫(yī)療發(fā)展

該團(tuán)隊(duì)希望通過(guò)這種技術(shù)檢測(cè)到腦內(nèi)的化學(xué)信號(hào)濃度，以及可能會(huì)理解神經(jīng)疾病的致病機(jī)理，包括抑郁癥、焦慮癥、阿爾茲海默等。如果能清楚地了解神經(jīng)疾病的致病機(jī)理，則可對(duì)不同的人“對(duì)癥下****”。

現(xiàn)有的腦機(jī)接口技術(shù)平臺(tái)基本利用電生理技術(shù)，而化學(xué)信號(hào)干預(yù)為腦機(jī)接口提供了新的可能性?！?strong style="margin: 0px; padding: 0px; outline: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; overflow-wrap: break-word !important;">化學(xué)信號(hào)能夠更精準(zhǔn)和直接地干預(yù)相關(guān)神經(jīng)疾病，從而有望將腦機(jī)接口提高到一個(gè)新的層面。”趙傳真說(shuō)。

圖丨趙傳真（來(lái)源：趙傳真）

目前，醫(yī)生對(duì)于精神類(lèi)患者的疾病評(píng)估，主要依靠談話等主管判斷，再根據(jù)精神量表情況打分進(jìn)行綜合診斷。

如果想實(shí)現(xiàn)對(duì)精神疾病更客觀、精準(zhǔn)的診斷，需要更多專(zhuān)家參與最終形成可量化評(píng)估的“標(biāo)準(zhǔn)化指標(biāo)”。有了這種“標(biāo)準(zhǔn)”后，再通過(guò)新型傳感器對(duì)腦內(nèi)信號(hào)的實(shí)時(shí)檢測(cè)，從而實(shí)現(xiàn)更精準(zhǔn)的個(gè)性化醫(yī)療。

此外，該研究采用傳統(tǒng)半導(dǎo)體微加工流程，這種制備方法和其他神經(jīng)探針可以高度兼容，能在將來(lái)和其他工具結(jié)合，包括神經(jīng)動(dòng)作電位檢測(cè)和光遺傳學(xué)，實(shí)現(xiàn)在同一探針上多種信號(hào)的同時(shí)檢測(cè)（例如，溫度、酶基、光子和電生理傳感器、以及光學(xué)和微流體致動(dòng)器等）。

接下來(lái)，該團(tuán)隊(duì)希望做更多的動(dòng)物模型來(lái)檢測(cè)大腦回路?！拔覀兿Ｍㄟ^(guò)理解大腦回路之后，通過(guò)我們的技術(shù)再去和腦機(jī)接口等技術(shù)結(jié)合或?qū)ζ溆袉l(fā)，通過(guò)檢測(cè)到腦內(nèi)分子的變化在神經(jīng)疾病形成之前，就可進(jìn)行早期干預(yù)或預(yù)防。”趙傳真說(shuō)。

圖丨單根可植入神經(jīng)探針的掃描電子顯微鏡照片（來(lái)源：趙傳真）

據(jù)悉，這種傳感器本身的相應(yīng)時(shí)間為 2-3 秒，而目前，該技術(shù)在小鼠腦內(nèi)檢測(cè)血清素已實(shí)現(xiàn) 10-20 秒的時(shí)間分辨率。

該團(tuán)隊(duì)希望未來(lái)可實(shí)現(xiàn)亞秒級(jí)的時(shí)間分辨率，以更清楚地了解神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)的動(dòng)態(tài)通量和其中編碼的信息，這需要開(kāi)發(fā)額外的傳感算法和儀器。此外，生物傳感器的穩(wěn)定性和準(zhǔn)確性仍是接下來(lái)將優(yōu)化的重點(diǎn)方向。

具有交叉科研背景，將通過(guò)柔性電子平臺(tái)更好地實(shí)現(xiàn)體內(nèi)生物信號(hào)檢測(cè)

該研究是趙傳真在 UCLA 讀博期間的工作成果，其博士導(dǎo)師為保羅·魏斯（Paul Weiss）教授和安妮·安德魯斯（Anne Andrews）教授。

魏斯教授從事微納器件研究，是著名的納米材料學(xué)家，是領(lǐng)域內(nèi)頂尖雜志 ACS Nano 的創(chuàng)刊主編；安德魯斯教授則為著名的神經(jīng)生物學(xué)家和化學(xué)家。因此，在研究背景上，趙傳真有天然的化學(xué)、材料及生物學(xué)的“交叉背景”。

圖丨趙傳真與博士導(dǎo)師安妮·安德魯斯（Anne Andrews）教授（左一）以及保羅·魏斯（Paul Weiss）教授（來(lái)源：趙傳真）

趙傳真的主要研究方向?yàn)轶w內(nèi)生物信號(hào)檢測(cè)，目前已經(jīng)研發(fā)出可植入以及可穿戴式生物傳感器，致力于在大腦、汗液以及其他體液環(huán)境中檢測(cè)生物信號(hào)分子（此前 DeepTech 報(bào)道：29歲中國(guó)科學(xué)家利用晶體管傳感器，首次在汗液中直接檢測(cè)出“壓力激素”，可對(duì)多種生物分子實(shí)現(xiàn)高敏感檢測(cè)）。

他認(rèn)為，柔性電子是人機(jī)交互的終極界面，希望通過(guò)柔性電子的平臺(tái)，更好地實(shí)現(xiàn)生物器件的制備與技術(shù)推進(jìn)。因此，在他博士畢業(yè)后，于 2021 年 1 月來(lái)到斯坦福大學(xué)鮑哲南教授課題組做博后研究。與創(chuàng)新成果相比，偏臨床和成果應(yīng)用的方向?qū)⑹勤w傳真的研究重點(diǎn)，在他看來(lái)，這將為更多的人帶來(lái)科研成果的積極影響。

談及對(duì)未來(lái)的期待，趙傳真表示，生物分子信號(hào)是人體健康的核心。未來(lái)希望構(gòu)建一些器件和平臺(tái)，通過(guò)這些平臺(tái)能包括可植入器件、可穿戴器件等更好地理解人體、更精準(zhǔn)地監(jiān)測(cè)人體的生物信號(hào)分子，從而延長(zhǎng)人的壽命和提升人們整體的幸福指數(shù)。

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參考：

1.Chuanzhen Zhao et al .Science Advances 7,48(2021). DOI: 10.1126/sciadv.abj7422

2.Nako Nakatsuka et al. Science 362, 6412,319-324(2018).DOI:10.1126/science.aao6750